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IZKF-Projekt N-4

Projekttitel:

Hochdurchsatzgenotypisierung glutamaterger Kandidatengene bei schizophrenen Erkrankungen

Projektleiter:

Dr. Reif

Psychiatrie

Prof. Dr. Zimmer

Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie

Dr. Herterich

Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie

Laufzeit:

01.01.2007 - 31.12.2009

Abstract:

Schizophrene Psychosen sind komplexe genetische Erkrankungen, bei denen eine Vielzahl von unterschiedlichen Genen beteiligt ist. Die Genprodukte stehen dabei in Wechselwirkung mit Umweltfaktoren, interagieren aber auch untereinander (Epistasis), und leisten einen jeweils nur geringen individuellen Beitrag zum Erkrankungsrisiko. Die Summierung von Risiko-Genen trägt letztlich dazu bei, die individuelle Prädisposition überschwellig werden zu lassen und resultiert dann in der Erkrankung des Individuums. Eine aktuelle Hypothese zur Pathogenese schizophrener Erkrankungen postuliert eine Dysfunktion des glutamatergen Systems. Ziel des beantragten Projekts ist es, für die wichtigsten Komponenten glutamaterger Neurotransmission eine Haplotyp-Analyse im Fall-Kontroll-Design (schizophrene Patienten vs. gesunde Kontrollen, genomisch kontrolliert) durchzuführen und potentielle epistatische Effekte zu identifizieren. Des weiteren soll in einer separat gewonnenen Fall-Kontroll-Stichprobe untersucht werden, ob die im ersten Teil identifizierten Risikogene einen Einfluss auf neuropsychologische Messwerte, insbesondere das Arbeitsgedächtnis sowie sonstige kognitive Funktionen haben, im Sinne des Endophänotypenkonzeptes bei komplexen genetischen Erkrankungen. Schließlich soll in einer dritten Stichprobe im naturalistischen Setting untersucht werden, ob das Ansprechen auf den NMDA-Modulator Lamotrigin durch genetische Variationen im glutamatergen System bestimmt wird (Pharmakogenetik des glutamatergen Systems).

Um die Interaktion individueller Risikogene mit nur kleinem individuellen Effekt und noch unbekannten funktionalen Genvarianten aufklären zu können, sind Hochdurchsatz-Methoden zur Genotypisierung von zahlreichen (> 50) Polymorphismen an einer großen Stichprobe (>800 Probanden) erforderlich. Das beantragte Projekt soll daher, neben der hohen Bedeutung für die Identifikation der Pathogenese schizophrener Erkrankungen, auch als Flagschiff-Projekt zur Etablierung als auch der Darstellung der Möglichkeiten solcher high throughput Techniken dienen, die sich als Schlüsseltechnologie bei komplexen genetischen Fragestellungen erweisen wird.