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IZKF Projekt N-209

Projekttitel:

Tiermodelle für das Coffin-Lowry Syndrom: Die Funktion von RSK2 für neuronale Plastizität und Verhalten

Projektleiter:

Dr. Dr. Matthias Fischer

Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie

Prof. Dr. Thomas Raabe

Institut für Medizinische Strahlenkunde und Zellforschung

Laufzeit:

01.01.2012 - 31.03.2015

Abstract:

Das Coffin-Lowry Syndrom (CLS) ist eine Form geistiger Behinderung, die durch Mutationen im humanen RSK2-Gen verursacht ist. Die Serin/Threonin-Kinase RSK2 ist eine zentrale Schaltstelle im Neurotrophe Faktoren/MAPK-Signalweg und phosphoryliert eine Vielzahl nukleärer und zytoplasmatischer Substrate. Es konnte lange nur vermutet werden, auf welche Weise RSK2 die Gehirnfunktion beeinflusst. Eigene z.T gemeinsame Vorarbeiten zeigten erstmals eine Funktion von RSK2 auf neuronaler Ebene: RSK2 hemmt das Neuriten- und Synapsenwachstum über eine feedback-Hemmung des MAPK-Signalwegs. Darauf, sowie auf Vorarbeiten eines Kollaborationspartners, mit dem ein EU-Projekt geplant ist, bauen die angestrebten weiterführenden Experimente auf. Wir wollen im Maus- und Drosophila-Tiermodell die Analysen auf zentrale Neurone immunhistochemisch und morphologisch ausdehnen, nachdem unsere Vorarbeiten sich hauptsächlich mit peripheren Neuronen befasst haben. Ferner sollen Transkriptom- und Proteom-Analysen bei Drosophila Aufschluss über die Mechanismen bringen, wie RSK2 physiologische und Verhaltensprozesse beeinflusst. Detaillierte Verhaltens-Analysen z.B. des Serotonin-abhängigen Verhaltens sowie der circadianen Rhythmik werden die Auswirkungen des Defekts auf organismischer Ebene zeigen. Wir wollen die Aktivitäten RSK2-assoziierter Kinasen wie der MAPK ERK1/2 auch in Fibroblasten von CLS-Patienten messen. Die geplanten Arbeiten sollen therapeutische Wege für diese seltene, aber schwer beeinträchtigende Erkrankung weisen, wir erhoffen uns aber auch allgemeine Erkenntnisse über die molekularen und neuronalen Grundlagen des Gedächtnisses sowie psychiatrischer Krankheitsbilder durch die Aufklärung der Funktionen von RSK2 zu gewinnen.