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IZKF Projekt N-162

Projekttitel:

Elektrophysiologie serotonerger Neurone und ihrer terminalen Regionen bei der Tph2-defizienten Maus, einem Modell für Depression

Projektleiter:

Prof. Dr. M. Heckmann

Dr. M. Weber

Physiologisches Institut II

Dr. A. Schmitt

Prof. Dr. K. P. Lesch

Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie

Laufzeit:

01.01.2010 – 31.12.2011

Abstract:

Genetisch beeinflusste Funktionsstörungen verschiedener Mediatoren des Serotonin- (5-HT-) Systems erhöhen in Interaktion mit umweltbedingten Faktoren die Vulnerabilität für Erkrankungen der Emotionsregulation wie die Depression. Bisher konnten wir die 5-HT-Transporter (5-Htt)-defiziente Maus als Standardmodell für emotionale Dysregulation etablieren. Die 5-HT-Synthese im Gehirn erfolgt ausschliesslich durch die Tryptophan-Hydroxylase-2 (TPH2). Funktionell relevante Varianten der TPH2 gehen beim Menschen mit Aktivitätsveränderungen des Gehirns einher und sind mit Persönlichkeitdimensionen und Psychopathologie assoziiert. Um die Frage zu klären, ob eine genetisch fehlgesteuerte Funktion der TPH2 an der Ausprägung von komplexen Verhaltensmerkmalen bzw. an erhöhter Suszeptibilität für psychische Erkrankungen beteiligt ist, wurden mit konstitutiven und konditionalen Tph2-Knockout-Mäusen versatile Tiermodelle für die genetische Variabilität für TPH2-Aktivität generiert. Erste Ergebnisse zeigten, dass die Inaktivierung der Tph2 bei der Maus die spatio-temporale Feinregulierung der serotonergen Neurotransmission nachhaltig verändert. Ziel des Projektes ist es, am Modell der Tph2-defizienten Maus molekulare Mechanismen der Veränderungen von serotonergen Neuronen und ihren terminalen Regionen des limbischen Systems als neurale Korrelate der Depression mit morphologischen und elektrophysiologischen Methoden zu untersuchen. Besonderer Fokus ist dabei auf Neurone des Hippocampus, der Amygdala und des präfrontalen Cortex gerichtet. Korrelationen der strukturellen und funktionellen Veränderungen auf neuronaler Ebene sollen zur Hypothesenbildung für ein pathophysiologisches Prinzip der Depression beitragen.