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IZKF Projekt N-151

Projekttitel:

Neuromyelitis optica – pathophysiologische Relevanz von Autoantikörpern gegen Aquaporin 4

Projektleiter:

Prof. Dr. med. Manfred Heckmann

Physiologisches Institut / Neurophysiologie

Laufzeit:

01.01.2010 – 31.12.2012

Abstract:

Die Neuromyelitis optica (Devic’s Disease, NMO) ist eine demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) wobei vorwiegend die Nervi optici und das Rückenmark betroffen sind. Histopathologisch lassen sich in NMO Läsionen aktiviertes Komplement und vaskulozentrische Immunkomplexablagerungen nachweisen, weswegen eine humorale autoimmune Pathogenese postuliert wird. Die NMO ist mit Autoantikörpern gegen den osmotisch regulierten Wasserkanal Aquaporin 4 (AQP4) assoziiert. Erste in-vitro Daten belegen, dass Autoantikörper gegen AQP4 nach Bindung mit dem Antigen Komplement aktivieren können und zur Lyse der Zielzelle führen. Komplementunabhängig können AQP4 Antikörper die Expression des Glutamattransporters EAAT2 in Astrozyten herabregulieren, was zu einer toxischen Entkopplung der Glutamat-Homöostase im ZNS führen kann. Der definitive Nachweis der pathogenen Wirkung von AQP4 Antikörpern in-vivo ist allerdings noch nicht erbracht. In diesem Projekt soll diese Hypothese an einem in unserer Arbeitsgruppe etablierten intrathekalen passiv-Transfer Rattenmodell geprüft werden. Im zweiten Schritt soll der molekulare Wirkungsmechanismus der Autoantikörper untersucht werden. Hierzu sollen aufgereinigte IgG Fraktionen von Plasmapheresematerial AQP4 positiver NMO Patienten Versuchstieren repetitiv intrathekal verabreicht werden und der Phänotyp untersucht werden. Entzündliche Läsionen sollen im lebenden Tier mit dem neuen Kontrastmittel Gadofluorin kernspintomographisch detektiert und das ZNS Gewebe soll immunhistochemisch mit der humanen Pathologie verglichen werden. Im gleichen Modell soll die AQP4 Spezifität durch Applikation rekombinanter monoklonaler Antikörper gegen AQP4 überprüft werden. Durch elektrophysiologische Methoden soll in-vitro in akuten Gewebsschnitten die Pathophysiologie, besonders im Hinblick auf die Möglichkeit einer gestörten glutamatergen Transmission, näher untersucht werden. Mit diesen Experimenten könnte zum einen ein modellhafter Nachweis einer humoral vermittelten Erkrankung im ZNS gelingen, zum anderen könnte die Aufklärung der Pathophysiologie direkten Einfluss auf die Behandlung betroffener Patienten haben.