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IZKF Projekt N-146

Projekttitel:

Mitochondriale Deletionen und Genexpression in Neuronen und Mikroglia in Hippokampus und Vagus-Kerngebieten bei Alzheimer-Erkrankung im Vergleich zur physiologischen Zellalterung

Projektleiter:

Prof. Dr. Helmut Heinsen

Institut für Rechtsmedizin

Dr. med. Camelia-Maria Monoranu

Pathologisches Institut

Dr. med. Thomas Tatschner

Institut für Rechtsmedizin

Laufzeit:

01.07.2010 – 31.07.2013

Abstract:

Gedächtnisstörungen gelten als klinisches Leitsymptom der Alzheimer-Erkrankung (AD) in späteren Stadien und werden in erster Linie mit einer Schädigung des Hippokampus erklärt. Neuroanatomische Arbeiten aus der Braak-Gruppe in Frankfurt weisen darauf hin, dass die AD wahrscheinlich einen jahrzehntelangen Vorlauf hat. Die für die AD typischen Ablagerungen von Amyloidplaques und Tau-Fibrillen breiten sich demnach ausgehend von den Vagus-Kerngebieten im Hirnstamm bis hin zum Kortex aus. Die klinische Diagnose einer AD kann heutzutage erst gestellt werden, wenn der Krankheitsprozess weit fortgeschritten ist und die Erfolgsaussichten von heute schon verfügbaren und zukünftig zu entwickelnden Therapieansätzen entsprechend gering sind. Für eine klinisch dringend benötigte Frühdiagnose der AD wäre daher eine Methode von großem Interesse, die eine Funktionsmessung der Vagus-Kerngebiete im Hirnstamm erlaubt. Eine solche Methode wurde in Form der Vagus-evozierten Potentiale vom zweiten Antragsteller entwickelt und in ersten Studien an Patienten mit AD validiert. Für mögliche therapeutische Konsequenzen dieser Frühdiagnosemethode ist jedoch eine genaue Kenntnis der pathogenetischen Prozesse in den Vagus-Kerngebieten, wie sie in diesem Projekt erarbeitet werden soll, unerlässlich.

Die Theorie der freien Radikale ist eine der am besten belegten Alterungstheorien und postuliert ein altersabhängiges Nachlassen der Organfunktion in Folge von oxidativen Schäden durch freie Radikale an den Biomolekülen, insbesondere der mitochondrialen DNA (mtDNA). Die Akkumulation mitochondrialer Deletionen zeigt dabei im Hirngewebe ausgeprägte regionale Unterschiede. Obwohl der zelluläre Aufbau aus Neuronen und Gliazellen von Hippokampus und Kleinhirn gleich ist, findet sich im Kleinhirngewebe nur 1/10 deletierter mtDNA im Vergleich zum Hippokampus der gleichen Individuen. Entsprechende Untersuchungen für die Vagus-Kerngebiete im Hirnstamm liegen nicht vor. Verstärkter oxidativer Stress scheint beide histopathologische Charakteristika der AD, extrazelluläre Amyloidplaques und intrazelluläre Tau-Fibrillen, zu triggern, wobei es zu einer ausgeprägten Mikrogliareaktion kommt. Ziel des Projektes ist, das Ausmaß mitochondrialer Deletionen bei AD in Vagus-Kerngebieten (früh betroffen) Hippokampus (spät betroffen) und Kleinhirn (nicht betroffen, Kontrollregion) an humanem postmortem Gewebe zu detektieren, mit dem Krankheitsstadium zu korrelieren und somit Hinweise über die zeitlichen Abläufe zu erhalten. Von der Untersuchung zellspezifischer mtDNA-Mutationen definierter immunhistochemisch markierter Neurone, Astrozyten und Mikrogliazellen und der Untersuchung der Expressionsmuster von Genen, die für oxidativen Stress bedeutsam sind, werden neue Erkenntnisse über die Pathogenese der AD in früh (Vaguskern-Gebiete) und spät (Hippokampus) betroffenen Hirnregionen erwartet. Diese Erkenntnisse können die Grundlage von innovativen Diagnose- und Therapiestrategien werden.