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IZKF Projekt N-113

Projekttitel:

Untersuchungen zur Expression und Funktion des Na+-D-Glucose-Cotransporters SGLT1 im Dünndarm nach metabolischer Chirurgie

Projektleiter:

Dr. med. Christian Jurowich

Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie

Prof. Dr. med. Hermann Koepsell

Institut für Anatomie und Zellbiologie

Laufzeit:

01.01.2010 – 31.12.2011

Abstract:

Die Adipositas stellt weltweit eine dramatisch zunehmende Erkrankung dar, mit der viele Begleiterkrankungen assoziiert sind, allen voran Diabetes mellitus Typ 2. Da konservative Therapiestrategien in der Behandlung der morbiden Adipositas kaum erfolgversprechend sind, erlangt die bariatrische Chirurgie in der westlichen Welt einen immer höheren Stellenwert. Interessanterweise zeigen die verschiedenen operativen Verfahren auch erhebliche Auswirkungen auf die assoziierten Erkrankungen. So verschwindet oder bessert sich der Typ 2 Diabetes mellitus nach Magenbypassoperationen in über 90% der Fälle innerhalb von wenigen Tagen bis Wochen nach der Operation, also lange bevor ein relevanter Gewichtsverlust erzielt wird. Große Kollektive zeigen, dass dieser Effekt auch 15 Jahre nach der Operation anhält. In jüngster Zeit wurde deshalb auch der Begriff der metabolischen Chirurgie geprägt. Hierbei steht nicht der Gewichtsverlust im Rahmen der Adipositastherapie im Vordergrund, sondern die Therapie der Begleiterkrankungen.
Die Mechanismen, die den Typ 2 Diabetes bessern, sind bislang unklar. Experimentelle Untersuchungen an Nagern deuten darauf hin, dass eine Beeinflussung der Inkretine „glucagon-like-peptide-1“ (GLP1) und „glucose dependent insulinotropic peptide“ (GIP) für die Insulinausschüttung maßgeblich ist.
Ziel des vorliegenden Projektes ist, den Einfluss von zwei unterschiedlichen bariatrischen/metabolischen Operationsmethoden auf die Expression und Funktion von SGLT1 in Enterozyten und enteroendokrinen Zellen im Dünndarm zu untersuchen. Die Operationen sollen an Wildtyp-Ratten, Wildtyp-Mäusen und Mäusen, bei denen SGLT1 genetisch ausgeschaltet wurde, durchgeführt werden. Vor den Operationen soll bei den Tieren ein Diabetes mellitus Typ 2 durch eine Kombination von Streptozotozin und Hochfettdiät (HFD) induziert werden. Vor und nach den Operationen soll die Verteilung von SGLT1 immunhistochemisch und mit Hilfe von Western Blots untersucht werden. Außerdem soll die Sekretion von GIP und GLP1 nach oraler Glucosebelastung bestimmt werden. Wenn sich unsere Hypothese bestätigt, dass die Veränderungen der Expression von SGLT1 bei den bariatrisch/metabolischen Operationen eine Schlüsselrolle für die Verbesserung des Diabetes einnehmen, könnten Hemmstoffe von SGLT1 unterstützend oder alternativ eingesetzt werden.