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IZKF-Projekt F-24

Projekttitel:

Etablierung einer adrenalen PET-Bildgebung mit radioaktiv markierten CYP11B-Inhibitoren

Projektleiter:

Dr. Schirbel

Nuklearmedizin

Dr. Hahner

Medizinische Klinik I

Laufzeit:

01.01.2007 - 31.12.2009

Abstract:

Nebennierentumore werden zunehmend häufig in der konventionellen Bildgebung detektiert. Differenzialdiagnostisch finden sich unterschiedliche Tumorentitäten mit entsprechend variabler therapeutischer Konsequenz.

Eine invasive Diagnostik wäre in vielen Fällen durch ein spezifisches adrenokortikales Bildgebungsverfahren zu umgehen. Die derzeit verfügbaren szintigraphischen Verfahren sind mit einer hohen Strahlenbelastung und erheblichem Zeitaufwand verbunden (Norcholesterol-Szintigraphie), oder sie erfordern ein Zyklotron und sind damit nur an einzelnen Zentren verfügbar ([11C]Metomidat-PET). Insbesondere existiert kein spezifisches Bildgebungs-Verfahren, das die schwierige Differenzialdiagnose zwischen bilateraler oder unilateraler Erkrankung beim primären Hyperaldosteronismus erlaubt. Die richtige Zuordnung hat jedoch erhebliche therapeutische Konsequenzen (Heilung durch Adrenalektomie vs lebenslange medikamentöse Therapie). Die beiden Enzyme CYP11B1 (11ß-Hydroxylase) und CYP11B2 (Aldosteronsynthase) werden spezifisch in der Nebennierenrinde exprimiert und sind somit geeignete Targets für eine nebennierenrindenspezifische Bildgebung. In Würzburg steht bereits mit [18F]Fluoretomidat ein hochaffiner CYP11B-Inhibitor für PET-Untersuchungen zur Verfügung, der im Gegensatz zu [11C]Metomidat eine wesentlich längere Halbwertszeit besitzt und nicht an das lokale Vorhandensein eines Zyklotrons gebunden ist. Im Rahmen der Entwicklung spezifischer Aldosteronsynthase-Inhibitoren für die Therapie der Herzinsuffizienz befinden sich mittlerweile auch spezifische CYP11B2-Inhibitoren in präklinischer Prüfung. Im beantragten Projekt wird eine in vitro- und eine in vivo-Evaluation der Eignung von CYP11B-Inhibitoren zur adrenalen Bildgebung erfolgen. Die Evaluation erfolgt zunächst im Zellkulturmodell zur Charakterisierung der Affinität und der Wirkung auf die adrenale Steroidogenese in den Nebennierenrindenzelllinien NCI-h295 und Y1. Daran anschließend erfolgt in vivo die Analyse der Biodistribution und Pharmakokinetik von radioaktiven CYP11B1- bzw. CYP11B2-Tracern bei Y1-Tumor tragenden LaHeF1-Mäusen am Kleintier-PET. Die differentielle Bindung an humanes CYP11B1 und CYP11B2 wird in vivo im Tumormausmodell evaluiert. Hierfür werden bei Mäusen Tumore aus Y1-Zellen induziert, die humanes CYP11B1- oder CYP11B2-Enzym stabil exprimieren. Die Evaluation der spezifischen Tracerbindung erfolgt im Kleintier-PET.