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IZKF Projekt F-144

Projekttitel:

Pathophysiologie und neue pharmakologische Therapieansätze bei chronisch thrombo-embolischer Pulmonaler Hypertonie; Evaluierung im Kleintiermodell

Projektleiter:

PD Dr. med. Theo Pelzer

Medizinische Klinik und Poliklinik I / Pneumologie, Kardiologie

Prof. Dr. rer. nat. Kai Schuh

Physiologisches Institut I

Laufzeit:

01.01.2010 – 31.12.2012

Abstract:

Obwohl Patienten mit einer chronisch – thromboembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH) ein wesentlich größeres Kollektiv darstellen als Patienten mit einer primären pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH), existieren für diese Patientengruppe keine hinreichend validen experimentellen oder klinischen Daten zum Verlauf der Erkrankung und zur Effektivität einer pharmakologischen Drucksenkung im kleinen Kreislauf. Die effiziente Diagnostik und Therapie von Patienten mit einer pulmonalen Hypertonie sind wesentliche Schwerpunkte der Pneumologie, der Kardiologie und des Thoraxzentrums Würzburg. Das vorliegende grundlagenwissenschaftliche Projekt dient der Begleitung eines Patientenregisters in dem die Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie bei Patienten mit stattgehabter akuter Lungenembolie prospektiv erfasst wird. Ziel der klinischen und der grundlagenwissenschaftlichen Untersuchungen ist die Klärung der Frage ob und mittels welcher Substanzen eine pharmakologische Drucksenkung im kleinen Kreislauf den Verlauf der CTEPH günstig beeinflusst. Wir möchten hierdurch unsere Arbeitshypothese, dass pulmonale Vasodilatatoren und Inhibitoren von humoralen Wachstumsfaktoren (PDGF) das pulmonal-vaskuläre und rechtsventrikuläre remodelling nach Lungenembolie günstig beeinflussen, prüfen. Zur experimentellen Untersuchung dieser Hypothese steht ein neu etabliertes Kleintiermodell zur Verfügung, welches die humane Pathophysiologie in valider Form nachstellt und langfristige telemetrische Messungen des Pulmonalisdrucks an Ratten mit einer CTEPH (i.v. Injektion von Kunststoffmikrosphären) gestattet. An diesem Tiermodell wollen wir den hämodynamischen Verlauf sowie die strukturellen und molekularen Umbauprozesse im Bereich der Lungenstrombahn sowie dem rechten Ventrikel nach experimenteller Lungenembolie longitudinal erfassen. Die Wirksamkeit von bislang ausschließlich für die Behandlung der PAH zugelassenen Vasodilatatoren sowie einem PDGF-Inhibitor soll diesen Tieren erstmalig evaluiert und mit Änderungen der kardialen und pulmonal-vaskulären Pathomorphologie und Genexpression korreliert werden. Ex vivo Untersuchungen an Organpräparaten (Lunge, Herz) sowie funktionelle Untersuchungen an kultivierten pulmonalen Endothelzellen von Ratte und Mensch werden Aufschlüsse über pathophysiologisch relevante Wirkungsmechanismen geben (Vasomotorik, Genexpression, NO-Generierung, oxidativer Stress, Inflammation, Fibrose), die für strukturelle und funktionelle Umbauprozesse im Rahmen der CTEPH verantwortlich sind. Weiterhin werden wir unsere vorhandene Expertise nutzen, um an männlichen und weiblichen Nagern Hinweise auf geschlechtsspezifische Unterschiede im Verlauf und der Therapie der CTEPH zu erhalten. Wir erwarten uns von dieser Studie wesentliche und wichtige Hinweise auf die Pathophysiologie und die Pharmakotherapie der CTEPH die zukünftig auch klinisch genutzt werden sollen.