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IZKF-Projekt E-35

Projekttitel:

Pathogenese und Therapie Kinin-vermittelter vaskulärer Permeabilitätsstörungen beim Hirnödem nach cerebraler Ischämie

Projektleiter:

Dr. Kleinschnitz

Neurologische Klinik

Dr. Renné

Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie

Laufzeit:

01.01.2007 - 31.12.2009

Abstract:

Das sich akut entwickelnde vasogene Hirnödem sowie verzögert auftretende Entzündungsreaktionen tragen entscheidend zum sekundären Wachstum von Hirninfarkten bei. Kinine wie beispielsweise Bradykinin sind biologisch aktive Peptidhormone, die nach Gewebeschädigungen freigesetzt werden und sowohl eine vaskuläre Permeabilitätssteigerung verursachen (Ödembildung), als auch entzündliche Prozesse im Zielgewebe anstoßen (Inflammation). Daher stellt das Kallikrein-Kininsystem eine viel versprechende therapeutische Zielstruktur beim ischämischen Schlaganfall dar. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass die Kinin-generierende Kaskade in ischämischen Hirngefäßen aktiv ist (Kleinschnitz et al., (2006) J. Exp. Med. 203, 513-518). In diesem Projekt soll an Mäusen mittels experimenteller Schlaganfallmodelle die Funktion von Kininen bei der Entstehung von Hirnödemen und post-ischämischer Entzündungsreaktionen analysiert werden. Basierend auf diesen Daten sollen in weiteren Schritten mögliche therapeutische Ansätze einer Kinin-Inhibiton zur Blockade von cerebralen Ödemen entwickelt und an Mäusen validiert werden. Hierzu stehen uns Mausmodelle mit Defekten der Kininbildung (Faktor XII- und Plasmakallikrein-defiziente Mäuse) und der Kininwirkung (Bradykinin B1 und B2 Rezeptor-defiziente Tiere) sowie pharmakologische Kinin-Inhibitoren zur Verfügung. Ergänzt werden diese in vivo Untersuchungen durch Analysen der Kininbildung und Signaltransduktion an Ischämie-geschädigten Endothelzellen in Flusskammersystemen. Dieses Projekt bietet die Möglichkeit, zentrale Mechanismen der Ödembildung nach einem ischämischen Hirninfarkt aufzuklären und so exemplarisch neue Zielstrukturen für eine rationale Therapie von Ödemen bei Ischämien, Entzündungen, Tumoren sowie toxisch-metabolischen Störungen im ZNS zu entwickeln.