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IZKF-Projekt E-34

Projekttitel:

Die Bedeutung der Regulation renaler Transporter für organische Anionen für das renale Outcome im ischämischen akuten Nierenversagen

Projektleiter:

Dr. Schneider

Medizinische Klinik I

Prof. Dr. Gekle

Physiologisches Insitut

Laufzeit:

01.01.2007 - 31.12.2009

Abstract:

Viele Medikamente (z.B. Furosemid, Azetylsalicylsäure) und endogene Substanzen wie Prostaglandine, Urat und Urämietoxine sind organische Anionen. Das renale Sekretionssystem für organische Anionen ist im proximalen Tubulus lokalisiert und seine Aktivität entscheidet über Konzentration sowie Verweildauer der Substrate im Organismus und beeinflusst somit deren Wirkung. Signalwege die den renalen organischen Anionentransport auf Expressionsebene regulieren sind bisher nicht bekannt. Durch Studien an Ratten konnten wir zeigen, (I) dass nach renaler Ischämie die Sekretion organischer Anionen reversibel gehemmt ist. (II) Das gilt auch für die Expression der Proteine welche die limitierende basolaterale Aufnahme vermitteln.
(III) Dies konnten wir in einem in-vitro-Ischämie/Reperfusions-Modell an proximalen Tubuluszellen der Ratte reproduzieren und (IV) Hinweise für die Beteiligung von Prostaglandin E2 (PGE2) gewinnen.
Es gibt Hinweise, dass Entzündungsreaktionen an der Pathophysiologie des ischämischen akuten Nierenversagens entscheidend beteiligt sind und dabei lokal gebildetes Prostaglandin E2 (PGE2) eine zentrale Rolle spielt. Daraus ergibt sich folgende attraktive Hypothese: Renale Ischämie führt zur Bildung von PGE2, welches die Expression der basolateralen Transportproteine für organische Anionen hemmt. Dadurch wird auch die renale Sekretion von PGE2 selbst unterbunden, was zusammen mit der verstärkten Expression von Cyclooxygenase-2 zu einem massiven Anstieg der renalen Konzentration von PGE2 – also zu einer inflammatorischen Situation - führt.
In diesem Projekt soll die Bedeutung der Transportproteine für organische Anionen OAT1 und OAT3 am Verlauf des akuten Nierenversagens (hier im Modell der renalen Ischämie/Reperfusion) erstmals untersucht werden. Dazu wird der Mechanismus der Ischämie/Reperfusions-induzierten Expressionshemmung von Transportproteinen für organische Anionen untersucht Weiterhin werden erstmals konkrete Signalwege beschrieben, welche die Expression der beteiligten Transportproteine egulieren. Darüber hinaus wollen wir den Effekt einer kompetitiven Hemmung der renalen Sekretion von PGE2 auf Ischämie/ Reperfusions-Schäden untersuchen.