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IZKF Projekt E-251

Projekttitel:

Einfluss von Isoprostanen auf das kardiale Gefäßwachstum nach Myokardinfarkt

Projektleiter:

Prof. Dr. med. Stefan Frantz (seit 11.2014 nicht mehr am Klinikum)

Medizinische Klinik und Poliklinik I

Prof. Dr. Süleyman Ergün

Institut für Anatomie und Zellbiologie

Laufzeit:

01.03.2013 - 29.02.2016

Abstract:

Isoprostane sind Prostaglandin-ähnlichen Verbindungen, die durch Radikal-induzierte Peroxidation von mehrfach ungesättigten Fettsäuren entstehen. Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung bzw. akutem Myokardinfarkt wird eine deutlich verstärkte Bildung von Isoprostanen beobachtet. Zudem deuten klinische Untersuchungen darauf hin, dass Isoprostane einen prädiktiven Wert für das Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom haben. Unklar allerdings ist, ob Isoprostane als bioaktive Lipid-Mediatoren die Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen direkt beeinflussen. Allerdings konnten wir zeigen, dass Isoprostane durch Aktivierung des Thromboxan A2-(TP)-Rezeptors VEGF-induzierte Angiogeneseprozesse in vitro und in vivo inhibieren. Basierend auf diesen Erkenntnissen kann die Arbeitshypothese aufgestellt werden, dass Isoprostane die vaskuläre Homöostase sowie kardiales Gefäßwachstum nach Myokardinfarkt beeinträchtigen und so die Morbidität und Mortalität erhöhen. In diesem Zusammenhang vermuten wir, dass Isoprostane die Gefäßneubildung zum einen durch Hemmung der Angiogenese und zum anderen durch Reduktion der Mobilisierung und Differenzierung Gefäßwand-residenter Stammzellen beeinträchtigen. Im beantragten Projekt werden wir diese Hypothesen im Mausmodell des Myokardinfarkts an TP-Rezeptor-Knockout- und Wildtyp-Mäusen überprüfen. Hierzu erhalten Mäuse vor und nach Induktion des Myokardinfarkts das stabile Isoprostan 8-iso-PGF2α über osmotische Minipumpen, um die dauerhaft erhöhten Isoprostan-Plasmakonzentrationen bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung zu imitieren. Des weiteren soll im Rahmen dieses Projekts ein konditionales transgenes Mausmodell (Tet-Off-System) etabliert werden, das eine Doxycyclin-regulierbare Endothel-spezifische Überexpression des TP-Rezeptors im sonst TP-Rezeptor-defizienten Organismus ermöglicht. Mit Hilfe dieses Ansatzes können anschließend spezifisch Isoprostan-vermittelte Effekte auf das vaskuläre Endothel nach Myokardinfarkt analysiert werden. Ziel des beantragten Projekts ist es, neue Erkenntnisse zum Einfluss von Isoprostanen auf die Pathogenese des Myokardinfarkts zu erhalten und damit neue Therapieansätze für Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko zu entwickeln.