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IZKF Projekt E-163

Projekttitel:

Lokale, kardiale Effekte des atrialen natriuretischen Peptids (ANP) nach Myokardinfarkt

Projektleiter:

PD Dr. Stefan Frantz

Medizinische Klinik und Poliklinik I/Kardiologie

Prof. Dr. M. Kuhn

Institut für Physiologie I

 

Laufzeit:

01.01.2010 – 15.11.2012

Abstract:

Die beiden "Herzhormone" atriales (ANP) und B-Typ natriuretisches Peptid (BNP) und ihr gemeinsamer Guanylyl Cyklase-A (GC-A) Rezeptor haben wichtige endokrine Funktionen zur Regulation des arteriellen Blutdrucks und Blutvolumens. Der cGMP-bildende GC-A-Rezeptor wird auch im Herzen selbst auf Kardiomyozyten und benachbarten Endothelzellen exprimiert und vermittelt in vitro wachstums-modulierende Effekte. An Mäusen führt die Kardiomyozyten-spezifische Deletion der GC-A zu gesteigerter Herzhypertrophie und Fibrose nach chronischer Druckbe-lastung. Bei endothelialer Deletion der GC-A dagegen ist das Ausmaß einer hypertensiven Herzhypertrophie nicht verändert, aber die begleitende koronare Angiogenese ist eingeschränkt, und dies führt zu milder kardialer Fibrose und diastolischer Herzdysfunktion. Diese Beobachtungen in vitro/in vivo zeigen, dass ANP und BNP nicht nur endokrine sondern auch auto/parakrine Effekte im Herzen selbst ausüben. Bei akutem Myokardinfarkt (AMI) ist die kardiale Bildung und Freisetzung der beiden Peptide stark erhöht, mit unbekannter pathophysiologischer Bedeutung. In klinischen Studien hatte die Gabe von synthetischem ANP (CarperitideR) oder BNP (NeseritideR) nach AMI (Infusion über 3 - 7 Tage) günstige Effekte auf neurohumorale Systeme und ((in)direkterweise?) auf das linksventrikuläre Remodeling. In dem vorliegenden Projekt sollen daher die lokalen, zellspezifischen kardialen Effekte und intrazellulären Signalwege der endogenen natriuretischen Peptide bei Myokardinfarkt und deren Einfluss auf das linksventrikuläre Remodeling charakterisiert werden. Basis des Projektes sind verschiedene monogenetische Maus-Modelle mit konditioneller, zellspezifischer Inaktivierung der GC-A oder der nachgeschalteten GC-A/cGMP-stimulierten Protein Kinase I (PKG I) in Kardiomyozyten oder Endothelzellen.