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IZKF-Projekt D-24

Projekttitel:

Toleranz, Viruskontrolle, Abstoßung: Antigenabhängige Signaltransduktion spezifischer T-Zellen nach allogener Stammzell-Transplantation

Projektleiter:

Dr. Götz Ulrich Grigoleit

Medizinische Klinik und Poliklinik II

Dr. Markus Kapp

Medizinische Klinik und Poliklinik II

Dr. Gernot Stuhler

Medizinische Klinik und Poliklinik II

Laufzeit:

01.01.2007 - 31.12.2009

Abstract:

Im Rahmen der allogenen Stammzelltransplantation (SZT) werden T-Lymphozyten bzw. deren Vorläufer transplantiert, die im Empfänger eine Immunität gegen Tumore und Viren etablieren sollen ohne gesundes Gewebe abzustoßen. Häufig können hierbei klonal expandierte T-Zellen mit Spezifität für virale oder Tumor-assoziierte Antigene nachgewiesen werden, die jedoch funkionell nicht aktiv sind.

Die Aberration mehrerer Signaltransduktionswege wurde für dieses funktionelle Versagen verantwortlich gemacht, beginnend beim T-Zell-Rezeptor-assoziierten CD3 Komplex und den kostimulatorische Signalen der B7 Familie, der Phosphatidyl-Inositol 3 Kinase, Phospholipase C gamma, NFkB, dem MAP-Kinase-Pathway oder den Calcium/Calzineurin-abhängigen Signalen. Der exakte Mechanismus der Fehlfunktion ist jedoch weitgehend unbekannt, da gängige Techniken nicht auf Einzelzell-Ebene analysieren und so diskrete Unterschiede der Signale nach einem definierten Stimulus im „Rauschen“ irrelevanter Signale untergehen.

Im Rahmen des hier beantragten Projekts soll die Signaltransduktion der T-Zellantwort gegen Zytomegalie-Virus-Epitope und Epitope aus Tumor-assoziierten Antigenen wie MUC1 oder WT1 untersucht werden. Hierfür wird die Spezifität der T-Zelle über tetramere Peptid:MHC Klasse I Konstrukte definiert und die Rekrutierung von Molekülen der Signalkaskaden durch intrazelluläre Färbung mit Phosphopeptid-spezifischen Antikörpern in der Durchflußzytometrie auf Einzelzellebene visualisiert. Zur Stimulation ex vivo werden in Kooperation mit Herrn Prof. Hünig und Prof. Stevanovic künstliche antigenpräsentierende Zellen eingesetzt, die eine definierte T-Zell-Rezeptor- und Co-Stimulation ermöglichen, um so die Signaltransduktion anerger und effektorbegabter T Zellen zu differenzieren.

Die Arbeit soll einen Beitrag leisten zu einem besseren Verständnis der molekularen Steuerung von Anergie und Effektorfunktion und damit Möglichkeiten einer Einflussnahme auf die in der T-lymphozytären Immunität aufzeigen.