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IZKF Projekt D-235

Projekttitel:

Die induzierbare Isoform NFATc1/αA als selektives neues therapeutisches Target zur Hemmung der Transplantatabstoßung

Projektleiter:

Dr. Andris Avots

Pathologisches Institut

Dr. Johannes Baur

Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie

Prof. Dr. Ulrich Steger (seit 10.2014 nicht mehr am Klinikum)

Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie

Laufzeit:

01.01.2013 - 31.03.2016

Abstract:

Nebenwirkungen bei Organtransplantationen, die durch Immunsuppressiva auftreten, erfordern Alternativen zur nebenwirkungsarmen Verhinderung der Transplantatabstoßung. Transkriptionsfaktoren der NFAT-Familie („Nuclear Factor of Activated T cells“) sind pleiotrope Regulatoren des Immunsystems. Alle NFAT sind durch Calcineurin-abhängige Signale über Immunrezeptoren aktivierbar, aber nur die Expression der NFATc1/αA-Isoform steigt drastisch nach Aktivierung von T- und BLymphozyten an. Unsere Daten weisen darauf hin, dass eine NFATc1-Defizienz in BLymphozyten die Abstoßung allogener Organtransplantat signifikant verzögert, während die NFATc1-Defizienz in T-Lymphozyten zu Langzeitfunktion führt. Die Antragsteller konnten zeigen, dass die Expression der NFATc1αA Isoform wichtig für die Aktivierung und das Überleben von Lymphozyten ist, während die konstitutiv exprimierten NFATc1β-Isoformen den naiven Status nicht-stimulierter Lymphozyten erhalten. Aus diesem Grund wird die Mauslinie NFATc1-P2flx/flx/CD4-Cre, zusätzlich zur NFATc1-defizienten Maus, die keine der NFATc1-Isoformen mehr exprimiert, u.a. transplantationsimmunologisch untersucht, um die Auswirkung einer ausbleibenden Expression der NFATc1β-Isoformen auf das Transplantatüberleben zu prüfen. Im vorliegenden Versuchsvorhaben wollen die Antragsteller die Bedeutung individueller NFATc1-Isoformen für die Transplantatabstoßung und die zellulären sowie molekularen Mechanismen für die in NFATc1-defizienten Tieren beobachtete Langzeitfunktion allogener Organtransplantate untersuchen. Die Ergebnisse dieses Versuchsvorhabens sollen zur Identifizierung molekularer Zielstrukturen führen, deren gezielte Hemmung die Transplantatabstoßung spezifisch und nebenwirkungsarm verhindert.