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IZKF Projekt D-150

Projekttitel:

Expression von Tumorantigenen während der Schwangerschaft als Auslöser zellulärer Autoimmunantworten und Grundlage von Graft-versus-Leukämie-Effekten in der allogenen Stammzelltransplantation

Projektleiter:

Prof. Dr. med. Stephan Mielke

Medizinische Klinik und Poliklinik II / Zentrum für Stammzelltherapie

Prof. Dr. rer. nat. Christoph Otto

Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie

Laufzeit:

01.07.2010 – 30.06.2013

Abstract:

Das kurative Potential der allogenen Stammzelltransplantation basiert auf Graft-versus-Leukämie (GvL)-Effekten. Diese GvL-Effekte werden maßgeblich durch T-Lymphozyten des Spenders vermittelt, die sich gegen die von Leukämiezellen exprimierten Minorantigene (MiHAs) und tumorassoziierten Antigene (TAAs) richten. Während sich Immunantworten gegen Minorantigene prinzipiell gegen „fremde", also für das Spenderimmunsystem „neue" Antigene, richten (z.B. weibliche Spender-lymphozyten gegen Y-chromosomal-kodierte Antigene eines männlichen Emp-fängers), wenden sich durch tumorassoziierte Antigene mediierte Immunantworten gegen auch unter physiologischen Umständen exprimierte Autoantigene. Bei gesunden Erwachsenen haben solche, gegen TAAs gerichtete T-Lymphoyzten die thymische Selektion und Deletion erfolgreich passiert und werden von Mechanismen der peripheren Toleranz kontrolliert. Im Falle einer allogenen Stammzell- und Lymphozytenspende begünstigen Lymphopenie, Depletion von regulatorischen T-Zellen und Zytokinausschwemmung im Empfänger die hömöostatische Expansion dieser zuvor „autoreaktiven" T-Lymphozyten, was nun die Grundlage für potente, gegen das Malignom gerichtete GvL-Effekte bildet. Während zahlreiche wissen-schaftliche Beobachtungen die Bedeutung von durch TAAs vermittelten GvL-Effekten für die posttransplantatorische Krankheitskontrolle klar belegen, herrscht bis dato Unklarheit über die genaue Herkunft und Häufigkeit dieser autoreaktiven Immun-antworten in gesunden Spendern. In diesem Projekt werden die Antragsteller zum ersten Mal die Frequenz und die Funktionalität von Immunantworten bei gesunden Spendern gegen bekanntermaßen transplantationsrelevante TAAs (WT1, MUC-1, PRAME) und einem in der Immuntherapie von soliden Tumoren bedeutendem Antigen (p185c-erbB-2) untersuchen. Da alle diese Antigene nachweislich in der Plazenta überexprimiert werden, werden auch die Schwangerschaft und der feto-maternale Transfer von antigenüberexprimierenden Plazentazellen und das damit verbundene Auslösen von T-Zell-Immunantworten in der Mutter als eine wahr-scheinliche Ursache für die Herkunft dieser zellulären Autoimmunität gegen TAAs bei gesunden Probanden untersucht. Diese sehr niedrigen Frequenzen antigen-spezifischer CD8+ T-Lymphozyten von HLA-A*A0201-positiven gesunden Pro-banden und Frauen im Verlauf und nach ihrer ersten Schwangerschaft werden mit der quantitativen Polymerasekettenreaktion (qPCR) detektiert. Hierzu werden die Zellen in vitro mit bekannten, immundominanten Peptiden von WT1, MUC-1, PRAME und p185 stimuliert. Zusätzlich werden mit diesen immundominanten Peptiden beladene MHC-Klasse-I-Tetramere zum durchflusszytometrischen Nachweis anti-genspezifischer CD8+ T-Lymphozyten eingesetzt. Die Ergebnisse dieser Studie erlauben den Antragstellern erstmals, die Häufigkeit und Herkunft von Autoimmun-antworten gegen TAAs in gesunden Probanden zu bestimmen. Das Vorhandensein solcher Immunantworten in gesunden Stammzellspendern trägt bekanntermaßen in erheblichem Umfang zum GvL-Effekt bei. Die Ergebnisse dieses Forschungs-projektes sollen in der Zukunft helfen, mittels Donorselektion den durch die Transplantation vollzogenen adoptiven Immuntransfer dieser Immunantworten und den daraus resultierenden GvL-Effekt zu optimieren, um letztendlich eine verbesserte Kontrolle der malignen Grunderkrankung zu ermöglichen.