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IZKF Projekt D-103

Projekttitel:

Neurogenese und regeneratives Potential von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS Zellen)

Projektleiter:

Prof. Dr. Albrecht Müller

Medizinische Klinik und Poliklinik II / Stammzelltransplantation

Prof. Dr. Anna-Leena Sirén

Neurochirurgische Klinik und Poliklinik

Laufzeit:

01.01.2010 – 30.09.2013

Abstract:

Trotz intensiver Forschung nach neuen Therapieansätzen gibt es für das Schädel-Hirn-Trauma (SHT) bisher keine befriedigende Therapie. Regenerative Zelltherapien mit embryonalen oder adulten Stammzellen führen im Tiermodell mindestens kurzfristig zur funktionalen Verbesserung aber es fehlen Langzeituntersuchungen zur Sicherheit und Stabilität der transplantierten Zellen (Ausnahme: hämatopoetische Stammzellen). Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS Zellen) ermöglichen einen grundsätzlich neuen Ansatz zur Herstellung patienteneigener Zellen. Während sich iPS Zellen effizient aus verschiedenen Zelltypen erzeugen lassen, liegen nur wenige Daten zur Funktion und zum therapeutischen Nutzen von aus iPS Zellen abgeleiteten Effektorzellen vor. Deshalb ist es Ziel dieses Vorhabens, das neurale Differenzierungspotential muriner iPS Zellen im Vergleich zu murinen embryonalen Stammzellen (ES Zellen) weiter zu charakterisieren. Zur Analyse des neuralen Subtyp-Differenzierungspotenzials von iPS Zellen sollen verschiedene iPS Zellen (reprogrammierte neurale Stammzellen bzw. reprogrammierte Fibroblastenzellen) vergleichend in vitro in einem multi-step-Protokoll über pan-neurale Vorläufer/Stammzellen in verschiedene neurale Subtypen differenziert und analysiert werden. Anschließend soll das neurale in vivo Potenzial der iPS Zellen in einem in Vorarbeiten etablierten Hirntraumamodell geprüft werden. Es soll sowohl das Überleben der injizierten Zellen, deren neuronale/gliale Differenzierung sowie die Interaktionen von transplantierten Zellen im Hirngewebe (Synapsenbildung, Apotose, Proliferation, Entartung, Entzündung und Immunzellaktivierung) mittels Immunzytochemie und Gen- und Proteinanalysen untersucht werden. Des Weiteren wird das funktionelle regenerative Potenzial und die Sicherheit von aus iPS Zellen abgeleiteten neuralen Vorläufer/Stammzellen nach Transplantation in das Hirntraumamodell in Abhängigkeit vom neuroprotektiven Wachstumsfaktor Erythropoietin (EPO) getestet.  Mit dem Projekt sollen die bereits vorhandenen Expertisen auf dem Feld pluripotenter Stammzellen in Würzburg weiter vertieft werden. Die Ergebnisse von den hier beschriebenen Experimenten erlauben wichtige Rückschlüsse auf das regenerative Potenzial von aus iPS Zellen abgeleiteten neuralen Zellen. Basierend auf unsere Ergebnisse ist die Entwicklung neuer Therapieoptionen mit iPS Zellen für SHT und andere bisher schlecht behandelbare Hirnerkrankungen gegeben.