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IZKF-Projekt B-43

Projekttitel:

Der Mevalonatstoffwechsel als therapeutische Zielstruktur bei malignen Erkrankungen

Projektleiter:

Prof. Dr. Thomas Herrmann

Institut für Virologie und Immunbiologie

PD Dr. Volker Kunzmann

Medizinische Klinik und Poliklinik II

Laufzeit:

01.01.2007 - 10.04.2010

Abstract:

Pharmakologische Interventionen im Mevalonatstoffwechsel können über ihre bekannte Wirkung auf den Cholesterinstoffwechsel hinaus immunmodulatorische und anti-neoplastische Effekte induzieren. Auf den Mevalonatstoffwechsel wirken neben Statinen und Inhibitoren der Farnesyl- bzw. Geranylgeranyltransferase sowie Aminobisphosphonate (ABP). Letztere sind spezifische Inhibitoren  des Enyzms Farnesylpyrophosphat (FPP)-Synthase. Gleichzeitig aktivieren ABP aber auch tumorspezifische Vg9Vd2 T Zellen. Derzeit wird diskutiert, daß diese ABP-induzierte Vg9Vd2 T- Zellaktivierung auf eine erhöhte Konzentration des Vg9Vd2 T-Zellantigens Isopentenylpyrophosphat (IPP) in den Tumorzellen zurückgeht, die wiederum Folge einer Inhibition der IPP konsumierenden FPP-Synthase ist. In diesem Projekt soll die unterschiedliche Sensitivität von Tumorzellen sowohl gegenüber direkten Anti-Tumor Effekten (Apoptoseinduktion, anti-proliferative Effekte) als auch indirekten immunmodulatorischen Effekten (Stimulation von Vg9Vd2 T Zellen) durch verschiedene verfügbare Mevalonatstoffwechsel-Inhibitoren charakterisiert  werden. Hierzu wollen wir verschiedene Enzyme des Mevalonatstoffwechsels in Tumorzellen (induzierbar) überexprimieren bzw. ihre Expression mittels shRNA inhibieren und die Auswirkungen dieser Manipulationen auf Wachstum/Überleben der Tumorzellen sowie auf Tumorzellerkennung durch Vg9Vd2 T-Zellen überprüfen. Gleichzeitig sollen Analysen zur Genexpression von Enzymen des Mevalonatsoffwechsels durchgeführt werden, um zu ermitteln, ob Tumoren mit bestimmten Mevalonatstoffwechselweg-assoziierten Expressionsmustern für eine pharmakologisch-induzierte Apoptose-Induktion durch  bekannte Mevalonat-stoffwechsel-Inhibitoren bzw. für eine immunologische Erkennung durch Vg9Vd2 T-Zellen besonders zugänglich sind.