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IZKF-Projekt B-42

Projekttitel:

Tumor-Endothel-Interaktionen und ihre therapeutische Beeinflussung am Beispiel der Selektin-Funktion bei der Melanom-Metastasierung

Projektleiter:

PD Dr. Margarete Schön

Hautklinik

Prof. Dr. Michael Schön

Rudolf-Virchow-Zentrum

Laufzeit:

01.01.2007 - 31.08.2008

Abstract:

Die Fernmetastasierung maligner Tumoren wird wesentlich durch adhäsive Interaktionen der Tumorzellen mit Endothelzellen beeinflusst. Eine funktionelle Bedeutung endothelialer Selektine wurde hierbei vermutet, aber die entsprechende Datenlage ist keineswegs eindeutig. Wir haben bisher gezeigt, dass manche Melanom-Zellen endotheliale Selektine induzieren können und dass sämtliche bisher untersuchten Melanom-Linien (3 murine und 3 humane Linien) P- und E-Selektin-abhängige Bindungen eingehen. Selektin-Blockade, sowohl durch den kleinmolekularen Inhibitor Efomycin M als auch durch spezifische Antikörper, reduziert die pulmo-nale Melanom-Metastasierung in vivo signifikant. Dies wird bestätigt durch deutlich herabgesetzte Melanom-Metastasierung in P-Selektin-defizienten Mäusen. Im hier beantragten translationalen Forschungsprojekt sollen Mechanismen der Melanom-Endothel-Interaktion am Beispiel der Selektine sowie der mögliche Einsatz der Selektine als therapeutische Zielstrukturen genauer untersucht werden. Im ersten Focus (A) zu Regulationsmechanismen der Expression endothelialer Selektine durch Melanomzellen werden folgende Aspekte in vitro bearbeitet: (1) Identifizierung von Mediatoren aus Melanomzellen, die endotheliale Selektine induzieren, (2 und 3) Änderungen im Adhäsionsmolekül-Repertoire auf Endothelzellen und Melanomzellen als Folge ihrer Interaktion, (4) Generierung neuer Melanom-Linien und Korrelation ihrer Endothelzell-Interaktion mit klinischen Verläufen, (5) subzelluläre Selektin-Rekrutierung bei Melanom-Endothel-Interaktionen, (6) funktionelle Differenzierung lockerer und fester Adhäsion durch Selektine sowie (7) Identifizierung funktionell relevanter molekularer Domänen. Im zweiten Schwerpunkt (B) zur Nutzung von Selektinen als therapeutische Zielstrukturen in vivo werden folgende Aspekte untersucht: (1) Validierung der Selektin-Abhängigkeit der Melanom-Metastasierung, (2) Organspezifität der Selektin-abhängigen Metastasierung (Vergleich zwischen pulmo-naler und hepatischer Metastasierung), (3) intravitalmikroskopische Untersuchung der Melanom-Endothel-Interaktionen, (4) Einsatz der Selektin-Blockade in Therapie-regimes, z. B. gemeinsam mit Hemmung des NF-kB-Signalweges und (5) Aufklärung des zeitlichen Fensters, in welchem Selektin-Blockade therapeutisch und/oder präventiv zur Reduktion der Melanom-Metastasierung eingesetzt werden kann.