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IZKF-Projekt B-41

Projekttitel:

Anti-Tumortherapie mit von Tumorstroma-Antigenen abgeleiteten Peptiden in grm1-transgenen Mäusen

Projektleiter:

Prof. Dr. Jürgen Becker

Hautklinik

Laufzeit:

01.01.2007 - 31.12.2009

Abstract:

Tumore bestehen nicht nur aus Tumorzellen, sondern auch aus der sie umgebenden extrazellulären Matrix und den Stromazellen (u. a. Fibroblasten, Endothelzellen und Makrophagen). Alle diese Komponenten treten miteinander in Wechselwirkung, so dass die Progression eines Tumors nicht nur von den Tumorzellen selbst, sondern auch von der aktiven Beteiligung des Tumorstromas abhängt. Dabei fördern Stromazellen das Tumorwachstum z. B. durch die Produktion von Wachstumsfaktoren, Angiogenesefaktoren und Enzymen, welche die extrazelluläre Matrix degradieren. Stromazellen im Tumormikromilieu unterscheiden sich funktionell und durch die Expression von Tumorstroma-assoziierten Antigenen (TSAA) von denen im normalen Gewebe. TSAA werden spezifisch im Tumorstroma induziert oder verstärkt exprimiert und finden sich in zahlreichen soliden Tumoren. Daher sollten Therapien, die auf das Tumorstroma abzielen, universell einsetzbar sein. Da im Gegensatz zu neoplastischen Zellen Stromazellen genetisch relativ stabil sind, sollten Anti-Tumorstroma-Therapien weniger anfällig gegenüber Resistenzentwicklungen sein. Unser Ziel ist es, TSAA zu identifizieren, die zur Induktion einer effektiven zytotoxischen Anti-Tumorantwort eingesetzt werden können. Geeignete Antigene sollen in einem spontanen Maus-Melanommodell untersucht werden. Dafür werden sowohl im prophylaktischen als auch im therapeutischen Setting Vakzinierungen mit Gemischen aus Peptiden, die von TSAA abstammen, mit einem geeigneten Adjuvans oder Impfungen mit Peptid-gepulsten dendritischen Zellen im Hinblick auf die Tumorinzidenz, das Tumorwachstum, das Tumorstroma und einen möglichen Einfluß auf die Charakteristika der Tumorzellen analysiert. Die Bestimmung der Frequenz und des Differenzierungsstatus (Dextramerfärbung) von TSAA-spezifischen T-Zellen in Milz, Herzblut und Gewebe und sofern möglich deren Aktivität (IFN-Gamma ELISPOT, Zytotoxizitätstest, Proliferationsassay) soll dazu beitragen, die Vakzinierungsstrategie zu optimieren. Unser Ziel ist die Entwicklung einer Immuntherapie, die gegen das Tumorstroma gerichtet ist, welche auf die Behandlung von Krebspatienten übertragen werden kann.