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IZKF-Projekt B-40

Projekttitel:

Strategien zur Überwindung von Therapieresistenz gegenüber Proteasomeninhibitoren beim multiplen Myelom

Projektleiter:

Prof. Dr. med. Ralph Bargou

Medizinische Klinik und Poliklinik II

Prof. Dr. Harald Wajant

Medizinische Klinik und Poliklinik II

Laufzeit:

01.01.2007 - 30.06.2010

Abstract:

Für Patienten mit multiplen Myelom, die auf herkömmliche Therapieverfahren nicht mehr ansprechen bzw. nach Chemotherapie mit autologer oder allogener  Blutstammzelltransplantation rezidivieren, stellt die Behandlung mit dem Proteasomeninhibitor Bortezomib (Velcade, PS-341) eine wirksame Behandlungsoption dar. Obwohl ein Teil der Patienten auf eine Salvage-Therapie mit Bortezomib initial gut anspricht, kommt es unter dieser Therapie regelmäßig zur Entstehung von Resistenzen und erneutem raschen Krankheitsprogress. Über die genauen Wirkmechanismen von Proteasomeninhibitoren beim multiplen Myelom ist noch wenig bekannt. Es gibt Hinweise, dass der therapeutische Effekt von Proteasomeninhibitoren auf der Induktion p53-abhängiger als auch p53-unabhängiger Apoptosemechanismen beruht. Die p53-unabhängige Apoptoseinduktion durch Bortezomib scheint hierbei im Wesentlichen über die Inhibition von NFkB vermittelt zu werden. Das Projekt verfolgt eine doppelte Zielsetzung. Zunächst sollen die molekularen Mechanismen, die der Resistenzentwicklung gegen Proteasomeninhibitoren beim multiplen Myelom zugrunde liegen, identifiziert werden. Dieses Wissen soll dann eine Rationale liefern um neue therapeutische Strategien zu entwickeln, welche die Resistenzbildung gegen Bortezomib durchbrechen bzw. vermeiden. Es soll insbesondere geklärt werden, ob Defekte im p53- und/oder im NFkB-Signalweg zur Resistenzentwicklung führen. Liegen solche Defekte upstream von p53 oder NFkB, könnten Substanzen, die direkt p53 aktivieren oder NFkB inhibieren, eingesetzt werden, um Bortezomib-Resistenzen zu durchbrechen. Sind jedoch p53 bzw. NFkB selbst oder deren  Effektormechanismen/Zielgene betroffen, wird untersucht, ob es möglich ist in Bortezomib-resistenten Myelomzellen p53- und NFkB-unabhängige Apoptosewege zu aktivieren. Da u.a. aus eigenen Vorarbeiten bekannt ist, dass Heat Shock Proteine (HSP) zur Aufrechterhaltung verschiedener sowohl NFkB-unabhängiger als auch p53-unabhängiger onkogener Signalwege notwendig sind, könnten HSP-Inhibitoren eine interessante Substanzklasse sein, Bortezomib-Resistenz zu umgehen. HSP-Inhibitoren werden daher in diesem Zusammenhang ebenfalls untersucht.