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IZKF Projekt B-186

Projekttitel:

Synthetische Letalität in APC- oder FBW7-mutierten Kolonkarzi-nomen zur Identifizierung neuer molekularer Zielstrukturen für eine Therapie des Kolonkarzinoms

Projektleiter:

Dr. Nikita Popov

Physiologische Chemie II

Dr. Armin Wiegering

Klinik für Allgemein-, Viszeral, Gefäß- und Kinderchirurgie

Laufzeit:

01.03.2012 - 15.04.2015

Abstract:

Das Kolonkarzinom ist das häufigste Malignom des Gastrointestinaltraktes in Deutschland. Trotz verbesserter Operationstechniken und neuester Chemotherapeutika liegt die Letalität immer noch bei etwa 50%. Es sind daher dringend neue Therapieverfahren notwendig.
Zur Entstehung des Kolonkarzinoms tragen Mutationen des APC-Tumor-suppressorgens, die zur Aktivierung des Wnt-Signalwegs führen, sowie der Verlust des FBW7-Tumorsuppressorgens bei. Beide Mutationen führen zu einer erhöhten und deregulierten Expression des Proto-Onkogens (c-)MYC, die für die Entstehung des Kolonkarzinoms essentiell ist. Keine der genannten genetischen Änderungen bietet zurzeit einen Ansatz für eine zielgerichtete Therapie mit niedermolekularen, pharmakologisch aktiven Substanzen.
Ein Ansatzpunkt für eine Therapie ist der Eingriff in Signalwege, die die Stabilität und Funktion des Myc-Proteins kontrollieren. Hier haben Vorarbeiten des Antragstellers überraschende Hinweise auf ein regulatorisches Netzwerk gegeben, dessen biologische Relevanz als Teilprojekt dieses Antrags geklärt werden soll.
Ein weiterer Ansatz zur Identifizierung neuer molekularer Zielstrukturen für eine gerichtete Tumortherapie stellt die Suche nach synthetisch letalen Interaktionen dar. Dieser Ansatz sucht mit Hilfe von shRNA-Screens nach Genen, deren Hemmung in Zusammenhang mit dem Vorliegen zusätzlicher onkogener Mutationen zum Wachstumsarrest oder zur Induktion von Apoptose führt, auf deren Hemmung aber normale, nicht-transformierte Zellen unempfindlich reagieren. Das Hauptziel dieses Projekts ist es daher, Gene zu identifizieren, deren Verlust synthetisch letal mit Mutationen des APC- oder des FBW7-Tumorsuppressorgens wirkt. Für die klinische Therapie des Kolonkarzinoms sollen auf diese Weise neue Angriffspunkte identifiziert werden, die eine effektive und nebenwirkungsarme Therapie ermöglichen, und die damit zur Senkung der Letalität dieses Malignoms beitragen.