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IZKF Projekt B-159

Projekttitel:

Die Bedeutung des Hitzeschockproteins HSP90 für die Strahlenempfindlichkeit maligner Zellen

Projektleiter:

Dr. Manik Chatterjee

Medizinische Klinik und Poliklinik II / Hämatologie und Onkologie

PD Dr. Tcholpon Djuzenova

Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie

Prof. Dr. Michael Flentje

Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie

Dr. Thorsten Stühmer

Medizinische Klinik und Poliklinik II / Hämatologie und Onkologie

Laufzeit:

01.01.2010 – 30.04.2013

Abstract:

HSP90 ist molekulares Chaperon, das in vielen Tumorentitäten überexprimiert wird und in verschiedenen Modellen zum Überleben der malignen Zellen beiträgt. Als Teil eines Multi-Chaperonkomplexes bewirkt es die Faltung und Stabilisierung verschiedener Proteine (Klienten), die das neoplastische Wachstum fördern. Die Bestrahlung stellt eine wichtige Behandlungsmodalität bei vielen Tumoren dar. Da HSP90-Klientenproteine auch an der Ausprägung zellulärer Strahlenempfindlichkeit beteiligt sind, erschließt sich in Verbindung mit der aktuellen Entwicklung klinisch relevanter HSP90 Inhibitoren verschiedener Wirkstoffklassen ein unmittelbares Anwendungsgebiet für eine Kombination beider Therapieansätze. Experimentelle Daten belegen eine erhöhte Strahlenempfindlichkeit von Tumorzellen durch pharmakologische HSP90-Blockade. In diesem Projekt soll die Rolle von HSP90 nach Inhibition mit verschiedenen neuen HSP90 Inhibitoren bei der zellulären Reaktion auf Bestrahlung näher untersucht werden. Dafür sollen strahlensensible und -resistente Tumorzelllinien hinsichtlich der Expression von HSP90 und relevanter Klientenproteine miteinander verglichen werden. Die Auswirkung der HSP90-Inhibition auf die Strahlensensibilität soll dann mit genetischen Ansätzen (siRNA-vermittelter Knockdown) sowie mit neuen HSP90-Inhibitoren (Novartis Pharma AG) untersucht werden. Dabei sollen unter anderem Mechanismen der Induktion und Reparatur von DNA-Schäden, sowie der Zellzyklus- und Apoptoseregulation genauer analysiert werden. Darüber hinaus sind Experimente zur HSP90 Blockade-vermittelten Strahlensensibilisierung in etablierten Maus-Xenograftmodellen geplant. Mittelfristig soll mit unseren präklinischen Arbeiten in Kooperation mit der Novartis Pharma AG eine weiterführende klinische Studie vorbereitet und in der Klinischen Phase I/II-Einheit der Medizinischen Klinik II umgesetzt werden.