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IZKF Projekt B-149

Projekttitel:

Die Rolle des Tumornekrosefaktor (TNF) und dessen Rezeptoren für die Tumormetastasierung

Projektleiter:

Dr. Andreas Beilhack

Medizinische Klinik II / Zentrum für Experimentelle Molekulare Medizin

Prof. Dr. H. Wajant

Medizinische Klinik II / Molekulare Innere Medizin

Laufzeit:

01.01.2010 – 31.12.2011

Abstract:

Der Tumornekrosefaktor (TNF) kann in Abhängigkeit vom Zelltyp und dem umgebenden Mikromilieu höchst unterschiedliche zelluläre Reaktionen wie Apoptose, Nekrose, Angiogenese, Zellaktivierung, Differenzierung und Zellmigration induzieren. Im komplexen Wechselspiel zwischen Tumorzellen und umgebenden nicht-transformierten Zellen können die genannten Prozesse je nach Situation zur Tumorsuppression, aber auch zur Tumorentstehung, Tumorprogression und Metastasierung beitragen. Entsprechend konnten in tierexperimentellen Studien durch Inhibition der TNF-Wirkung, sowohl starke antitumorale als auch protumorale Effekte erzielt werden. Viele, vor allem auch potentiell klinisch wichtige Aspekte der metastasierungsfördernden Wirkung von TNF sind jedoch noch weitestgehend unverstanden. Vor diesem Hintergrund soll in unserem Vorhaben untersucht werden, welche Zellen TNF produzieren müssen, bzw. welche Zelltypen durch TNF stimuliert werden müssen, um die Entwicklung von Metastasen zu begünstigen. Des Weiteren steht die Frage zu beantworten, welche Schritte der Metastasierung (Intravasation, Überleben in der Zirkulation, Extravasation, klonales Wachstum im ortsfremden Gewebe) durch TNF begünstigt werden. Insbesondere soll auch die Wirkung so genannter SMAC-Mimetika auf TNF-produzierende Tumoren untersucht werden, da für diese Substanzklasse in vitro gezeigt wurde, dass sie einen Qualitätswechsel der zellulären Reaktion auf TNF von Inflammation hin zur Apoptose induzieren. Angesichts des Umstands, dass TNF zwei unterschiedliche Rezeptoren mit sehr verschiedenen Wirkungen zu stimulieren vermag, ist weiterhin wichtig zu klären, welchen Beitrag diese Rezeptoren zur metastasierungsfördernden Wirkung von TNF haben. Den genannten Fragen soll in unserem Vorhaben mit Hilfe von luziferaseexprimierenden Tumorzelllinien sowie TNF-, TNFR1- und TNFR2- defizienten Mäusen nachgegangen werden. Die durch die Luziferaseexpression mögliche in vivo Biolumineszenz-Bildgebung ermöglicht es dabei, die angesprochenen Fragen zeitlich und räumlich aufgelöst in Tiermodellen zu untersuchen. Der Einsatz von TNF-Blockern und SMAC-Mimetika erlaubt es weiterhin die TNF-Wirkung exogen zu modulieren, sodass es auch möglich erscheint die Relevanz der TNF-Wirkung in verschiedenen Stadien der Metastasierung zu erfassen.