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IZKF-Projekt A-58

Projekttitel:

Bedeutung von connective tissue growth factor (CTGF/CCN2) und cysteine-rich protein 61 (CRY61/CCN1) in der Pathogenese der bronchopulmonalen Dysplasie (BPD) Frühgeborener

Projektleiter:

PD Dr. Steffen Kunzmann

Kinderklinik und Polikklinik

PD Dr. rer. nat. Norbert Schütze

Orthopädische Klinik, König-Ludwig-Haus

Laufzeit:

01.03.2008 - 28.02.2011

Abstract:

Trotz erheblicher Fortschritte in der Behandlung sehr kleiner Frühgeborener stellt die Entwicklung einer bronchopulmonalen Dysplasie (BPD) bei diesen Kindern weiterhin eine folgenreiche Komplikation dar. Die BPD ist durch eine Störung der normalen Lungenalveolarisierung und -vaskularisierung charakterisiert. Connective tissue growth factor (CTGF) und cysteine-rich protein 61 (CYR61) sind zwei Botenstoffe, die im airway- und vascular-remodelling involviert sind. Die Rolle beider Moleküle bei der BPD wurde bisher noch nicht untersucht. An einem Tiermodel für BPD konnten wir erstmalig eine verminderte Expression von CTGF in Lungenendothelzellen feststellen.

Im Rahmen dieses Antrages planen wir analog dazu das Expressionsmuster von CYR61 in den Lungen dieser Tiere zu untersuchen. Daneben sollen in vitro an primären humanen Lungenendothelzellen mittels Nucleofektion von CTGF- und CYR61-Promotorkonstrukten  Genregulationsmechanismen von CTGF und CYR61 sowie die involvierten Signaltransduktionswege näher charakterisiert werden. Zusätzlich ist beabsichtigt mittels Microarray-Technologie nach CTGF- und CYR61-regulierten Genen in humanen Lungenendothelzellen zu suchen. Durch Analyse von CTGF und CYR61 in Trachealsekreten Frühgeborener mit BPD und durch Untersuchung der Wirkung des Zytokinmilieus im Trachealsekret von Frühgeborenen mit BPD auf die CTGF und CYR61 Gen-Expression in Lungenendothelzellen sollen daneben Hinweise für die klinische Relevanz von CTGF und CYR61 erarbeitet werden.

Eine mögliche Dysregulation von CTGF und CYR61 in humanen Lungenendothelzellen könnte mit einer gestörten Angiogenese in der Lunge und einer damit verbundenen beeinträchtigten Alveolardifferenzierung einhergehen, wie man sie bei der BPD vorfindet. Durch diese Studie könnten sowohl neue Erkenntnisse über der Biologie von CTGF und CYR61 an humanen Lungenendothelzellen erworben werden als auch Hinweise für die Bedeutung von CTGF und CYR61 in der Pathogenese der BPD erarbeitet werden, mit der Option neue klinische Marker und neue Therapiemöglichkeiten für die BPD zu identifizieren.