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IZKF-Projekt A-57

Projekttitel:

Mechanismen der Immunmodulation durch Natalizumab

Projektleiter:

Dr. Friederike Berberich-Siebelt

Pathologisches Institut

Dr. Mathias Buttmann

Neurologische Klinik

Laufzeit:

01.01.2007 - 31.05.2010

Abstract:

Natalizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen á4-Integrine, der durch Blockierung u. a. von á4â1 (VLA-4/CD49d) die Extravasation aktivierter Leukozyten hemmt. In zwei unabhängigen Phase III-Studien erwies er sich als hochwirksam in der Therapie der multiplen Sklerose (MS). Eine Zulassung innerhalb der nächsten Monate wird trotz der seltenen Nebenwirkung einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie erwartet. In diesem Projekt sollen zum einen modulatorische Effekte von Natalizumab auf die Funktion der Blut-Hirn-Schranke (BBB) charakterisiert werden. Hierzu ist geplant, primäre murine und humane zerebrale Endothelzellen, die beide eine funktionell bedeutsame VLA-4-Expression aufweisen, hinsichtlich Morphologie, Proliferationsverhalten, Expression BBB-assoziierter Moleküle, intrazellulärer Signaltransduktion und in verschiedenen funktionellen Assays in vitro zu untersuchen. Zum anderen sollen Effekte von Natalizumab auf die direkte Signalgebung in murinen und humanen migrierenden T-Helferzellen und die daraus resultierende Differenzierungsrichtung analysiert werden. Außerdem sollen murine und humane B-Lymphozyten, Mikroglia und Makrophagen hinsichtlich der Auswirkungen einer VLA-4-Blockierung auf diesen Zelltypen sowie bezüglich indirekter Effekte durch eine VLA-4-Blockierung auf T-Zellen studiert werden. Aus den Ergebnissen sollen sich neben einem besseren Verständnis des Medikaments neue Therapiestrategien ergeben, die in Tiermodellen getestet werden können.