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IZKF-Projekt A-55

Projekttitel:

Mechanismen der Resistenz gegen eine therapeutische TNF-alpha Blockade bei der rheumatoiden Arthritis

Projektleiter:

PD Dr. Christian Kneitz

Medizinische Klinik und Poliklinik II

Prof. Dr. Hans-Peter Tony

Medizinische Klinik und Poliklinik II

Prof. Dr. Harald Wajant

Medizinische Klinik und Poliklinik II

Laufzeit:

01.01.2007 - 31.12.2009

Abstract:

Die Anwendung von TNF-alpha neutralisierenden Substanzen („TNF-alpha-Blocker“) hat zu einer eindrucksvollen Verbesserung der therapeutischen Möglichkeiten bei Erkrankungen des entzündlich-rheumatischen Formenkreises (rheumatoide Arthritis, M. Bechterew, Psoriasis-Arthritis u. a.) geführt. Trotz hoher Ansprechraten findet sich bei der rheumatoiden Arthritis jedoch auch unter Verwendung dieser hochwirksamen Substanzen ein signifikanter Anteil von ca. 30 % der Patienten, die als Therapieversager einzustufen sind. Des Weiteren wurde in einigen anderen potentiellen Anwendungsgebieten wie z. B. dem Morbus Bechterew oder auch hämatologischen Erkrankungen wie dem Multiplen Myelom, ein paradoxer Anstieg der TNF-alpha-Produktion unter Therapie mit TNF-alpha-Blockern beobachtet.
TNF-alpha kommt sowohl als lösliches, wie auch als membranständiges Molekül vor. Dabei muss beachtet werden, dass die beiden TNF-Varianten sich in ihrer Fähigkeit unterscheiden, Tumor Nekrose Faktor-Rezeptor-1 (TNFR1) und TNFR2 zu aktivieren. Beide TNF-Rezeptoren können Zelltyp-abhängig die Synthese von TNF-alpha selbst induzieren und sich in ihrer Wirkung sowohl synergistisch verstärken als auch neutralisieren. Des Weiteren wurde für Membran-TNF gezeigt, dass es selbst auch intrazelluläre Signalwege aktivieren kann. Die zellulären Effekte von TNF-alpha sind daher von der TNF-Rezeptorexpression, dem Zelltyp, dem extrazellulären Milieu sowie der zur Stimulation verwendeten TNF-alpha-Form abhängig.
Vor dem Hintergrund der Komplexität des TNF/TNFR-Systems soll in diesem Vorhaben untersucht werden, inwieweit T-Zellen und Monozyten/Makrophagen aus peripherem Blut sowie T-Zellen, Monozyten/Makrophagen und Fibroblasten aus Synovialflüssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die unterschiedlich gut auf eine anti-TNF-alpha Therapie ansprechen, sich im funktionellen Zusammenspiel von löslichem TNF-alpha, Membran-TNF-alpha, TNFR1 und TNFR2 unterscheiden. Zur Beantwortung dieser Frage sollen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis vor einer geplanten Therapie mit TNF-alpha-Blockern die genannten Zellen gewonnen und daraufhin untersucht werden, wie TNF-alpha und die beiden TNF-Rezeptoren miteinander wechselwirken. Zudem wird untersucht, ob ein unterschiedliches Zusammenspiel von TNF-alpha und seinen Rezeptoren mit dem Ansprechen auf die Therapie korreliert. Es kann davon ausgegangen werden, dass von mehr als 50 Patienten pro Jahr peripheres Blut und von 10 Patienten pro Jahr Synovialflüssigkeit zur Verfügung stehen. Eine weitere wichtige Frage dieses Projektes beschäftigt sich damit, ob die verschiedenen TNF-alpha-Blocker sich in ihrer Fähigkeit unterscheiden lösliches bzw. membranständiges TNF-alpha zu neutralisieren. Ziel dieser Untersuchungen ist es somit die dem Fehlschlagen einer anti-TNF-alpha Therapie zu Grunde liegenden Parameter zu identifizieren und so die Grundlagen für verbesserte Therapiekonzepte zu entwickeln (z.B. TNFR1 bzw. TNFR2 neutralisierende Antikörper statt genereller TNF-alpha-Blockade, präferentielle Neutralisierung von löslichem oder membranständigem TNF-alpha).