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IZKF-Projekt A-52

Projekttitel:

Untersuchungen zur Rolle von CD8+ T-Zellen in der Pathogenese von Multipler Sklerose mitels RNA Interferenz monoklonaler Antikörper

Projektleiter:

PD Dr. Thomas Kerkau

Institut für Virologie und Immunbiologie

Prof. Dr. Klaus Toyka

Neurologische Klinik und Poliklinik

PD Dr. Andreas Weishaupt

Neurologische Klinik und Poliklinik

Laufzeit:

01.01.2007 - 31.05.2011

Abstract:

Multiple Sklerose (MS), eine chronische Autoimmunerkrankung des ZNS, wird durch T-Lymphozyten ausgelöst, welche von Glykoproteinen abgeleitete Selbst-Peptide erkennen und in der Folge die Myelinscheiden zerstören. Die zugrunde liegenden immunologischen Prozesse sind jedoch nur unvollständig verstanden. Insbesondere der Beitrag von CD4+ und CD8+ T-Lymphozyten zur Entstehung und Progression der MS ist noch immer strittig. Diese offenen Fragen können mittels der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), einem etablierten Tiermodell der MS, analysiert werden.

Die Rolle enzephalitogener und regulatorischer CD8+ T-Zellen in der Pathogenese und Therapie der MS soll am Modell der monophasischen EAE der Lewis Ratte bzw. der schubförmig verlaufenden EAE der DA Ratte untersucht werden. Hierbei werden erstmals verfügbare CD8 knock-down Ratten zum Einsatz kommen, die mittels der neuartigen Technik der lentiviralen RNA Interferenz generiert wurden. In diesen Tieren kommt es nach Expression einer komplementären siRNA zur Inaktivierung des CD8-Genes, wodurch eine Analyse der EAE in Abwesenheit funktionsfähiger pathogener und regulatorischer CD8+ T-Lymphozyten ermöglicht wird. Parallel sollen die Untersuchungen im klinisch relevanten Szenario der Antikörper-vermittelten Depletion dieser Zellen durchgeführt werden. Weiterhin ist geplant, CD8+ enzephalitogene T-Zellen herzustellen und deren pathogene Wirkung nach adoptivem Transfer zu analysieren. Über die Untersuchung der Pathogenese der MS hinaus ermöglichen die genannten Modelle, auch den Einfluss der für die Behandlung der MS zentralen Hochdosis-Steroidtherapie auf CD8+ enzephalitogene T-Zellen zu untersuchen.

Wir erhoffen uns, durch den Einsatz sowohl bewährter als auch neuartiger experimenteller Techniken ein verbessertes Verständnis des Beitrages CD8+ T-Zellen zur Entstehung der MS zu gewinnen, sowie neue Aussagen zum Wirkmechanismus von Glukokortikoiden im Rahmen der Therapie der MS ableiten zu können.