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IZKF-Projekt A-51

Projekttitel:

Signalwege und Zytoskelett-Mechanismen in der Pathogenese des Pemphigus

Projektleiter:

Prof. Dr. Éva Bettina Bröcker

Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie

Prof. Dr. Jens Waschke

Institut für Anatomie und Zellbiologie

Laufzeit:

01.01.2007 - 31.12.2009

Abstract:

Pemphigus ist eine schwere Autoimmunerkrankung der Haut und der angrenzenden Schleimhäute, die durch intraepidermale Blasenbildung gekennzeichnet ist und unbehandelt tödlich verläuft. Es gilt als gesichert, dass Autoantikörper gegen die transmembranösen Desmogleine 1 und 3, die zu den desmosomalen Adhäsionsproteinen der Cadherin-Familie gehören, kausal an der Pathogenese beteiligt sind. Weiterhin wurden bei Pemphigus-Patienten auch Antikörper gegen Acetylcholin-Rezeptoren gefunden, deren Bedeutung aber unklar ist. Ebenso sind die molekularen Mechanismen, die zur Blasenbildung führen, weitgehend unverstanden. Zwei grundlegende Theorien zur Entstehung der Blasenbildung sind vorgeschlagen worden. Zum einen ist es möglich, dass die Autoantikörper durch ihre Bindung an die Desmogleine direkt deren interzelluläre Bindung behindern. Andererseits wurde gezeigt, dass durch die Antikörperbindung zelluläre Signalwege ausgelöst werden, die indirekt die desmosomale Adhäsion reduzieren. Unsere Studien zeigen, dass Antikörper von Pemphigus-Patienten nicht zu einer direkten Behinderung der Desmoglein-Interaktion führen und dass die GTPase Rho A wesentlich an der Blasenbildung beteiligt ist. Im beantragten Projekt wollen wir zuerst die Signalwege näher untersuchen, die durch die Bindung der Autoantikörper an die Desmogleine ausgelöst werden. Es wurde berichtet, dass die Autoantikörperbindung zu einer Aktivierung der Proteinkinase C (PKC) und p38 MAPK führt. Unabhängig davon wurde gezeigt, dass der Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGFR), der ebenfalls zu einer Aktivierung der PKC und MAPK führt, die desmosomale Adhäsion schwächt. Die Rolle des EGFR in der Pemphigus-Pathogenese wurde bisher nicht untersucht. Wir wollen durch pharmakologische Inhibitoren und siRNA-Technik die Beteiligung des EGFR und der PKC/MAPK- vermittelten Signalwege an der Blasenbildung untersuchen und die Bedeutung des Acetylcholin für die Regulation der desmosomalen Adhäsion näher charakterisieren. Im zweiten Teil des Projektes wollen wir uns mit dem Einfluß der Autoantikörper auf das Zytoskelett beschäftigen. In unseren bisherigen Studien führten Pemphigus-Antikörper zu einer drastischen Reorganisation der Actinfilamente. Durch pharmakologische Modulation der Polymerisation von Actin sowie Transfektion mit Mutanten der wichtigen Regulationsproteine des Zytoskeletts Cortactin und IQGAP1 wollen wir die pathogenetische Wirkung der Pemphigus-Antikörper hemmen. Ziel unserer Untersuchungen ist, durch die Charakterisierung der molekularen Mechanismen, die zur Blasenbildung führen, die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien zu ermöglichen.