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IZKF Projekt A-242

Projekttitel:

Die funktionelle Rolle des Interleukin-Rezeptor-Crosstalks in der Pathogenese der Steatohepatitis

Projektleiter:

Prof. Dr. Andreas Geier

Medizinische Klinik und Poliklinik II Hepatologie

PD Dr. Heike Hermanns

Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin der Universität Würzburg

Dr. Johannes Schmitt

Medizinische Klinik und Poliklinik II Hepatologie

Laufzeit:

01.03.2013 - 29.02.2016

Abstract:

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung tritt zumeist zusammen mit Adipositas, Insulin-Resistenz und Typ II Diabetes in Erscheinung und nimmt in den industrialisierten Ländern weltweit zu. Dennoch gibt es bis heute keine therapeutische Intervention mit nachgewiesenem Langzeiteffekt und die molekulare Pathogenese dieser sozioökonomisch so bedeutsamen Erkrankung ist immer noch nicht im Detail geklärt. Trotz der Fülle an Daten zur pathophysiologischen Rolle der Interleukin-Zytokinfamilie als Rezeptorliganden und der nachgeschalteten Signalwege existiert nur sehr wenig Information über die Expression und das Zusammenspiel dieser Zytokinrezeptoren, insbesondere in vivo. Basierend auf den neuesten Erkenntnissen zur Interaktion und Lokalisation der inflammatorischen Zytokinrezeptoren für IL-1 und IL-6 in Zellkulturstudien, hat die vorliegende Studie nun zum Ziel, die Interaktion und Lokalisation dieser Interleukin-Rezeptorproteine im Kontext der nicht-alkoholische Fettlebererkrankung zu untersuchen. Die Ziele des Projektes liegen (1) in der Charakterisierung der Expressionslevel von IL-1 und IL-6 Familien-Zytokinrezeptoren auf parenchymalen und nicht-parenchymalen Leberzellpopulationen der Mausleber sowie des Einflusses von IL-1-Typ Zytokinen (IL-1α/β, IL-18, IL-37) und freien Fettsäuren auf ihre Zellmembranlokalisation in Zellkultur, (2) quantitative Änderungen der IL-1 und IL-6 Familien-Zytokinrezeptoren in verschiedenen zellulären Kompartimenten im Verlauf der Entwicklung der murinen Fettlebererkrankung, und die Effekte einer IL-1 Neutralisation bzw. p38MAPK Inhibition (SB203580) auf die IL-6R/gp130 Relokalisation in vivo, sowie (3) die Charakterisierung der hepatozyten-spezifischen FXR-vermittelten Effekte auf die Expression der IL-1 und IL-6 Familien-Zytokinrezeptoren in murinen Fettlebern. Als innovativer Ansatz im Feld der entzündlichen Lebererkrankungen soll erstmals im Gewebe die Licht- und Elektronen-Mikroskopie zur Immunlokalisation der Rezeptorproteine in Plasmamembran und zytoplasmatischen Kompartimenten zur Anwendung kommen. Protein and mRNA Expression der Zytokinrezeptoren, Zytokine und in deren Signalwege involvierte Gene werden mittels real-time RT-PCR Analyse, Western blotting und ELISA untersucht, die Aktivierung der Signalproteine mittels EMSA. Die geplante Studie kombiniert molekularbiologische Grundlagenforschung mit pathophysiologischen Untersuchungen, die neue Erkenntnisse zur dualen Rolle des IL-6 in der Pathogenese der Fettlebererkrankung und gp130 als putativen therapeutischen Ansatz erbringen werden.