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IZKF Projekt A-226

Projekttitel:

Pathophysiologische Rolle und therapeutische Relevanz von T Zellen beim Schädel-Hirn-Trauma

Projektleiter:

Prof. Dr. Anna-Leena Sirén

Neurochirurgische Klinik und Poliklinik

Prof. Dr. med. Christoph Kleinschnitz

Neurologische Klinik

Laufzeit:

01.01.2013 - 31.12.2015

Abstract:

In Anbetracht der stark begrenzten Therapiemöglichkeiten sind innovative Ansätze zur Behandlung Schädel-Hirn-Verletzter dringend erforderlich. Kürzlich wurde von uns eine Schlüsselrolle von T Zellen beim akuten ischämischen Schlaganfall beschrieben. Durch die Verwendung von recombination activating gene 1–defizienten Rag1-/- Mäusen, die keine T und B Zellen besitzen, haben wir nun in Vorexperimenten zeigen können, dass T Zellen auch in der Pathophysiologie des Schädel-Hirn Traumas (SHT) relevant sind. Ziel des hier beantragten Projektes ist es, die funktionelle Bedeutung verschiedener T Zellpopulationen beim experimentellen SHT zu untersuchen. Um die gesamte Bandbreite der Pathophysiologie abbilden zu können, werden dazu zwei verschiedene Modelle des SHT eingesetzt, die fokale kortikale Kryoläsion und das diffuse Weight Drop Modell. Die Funktion verschiedener T Zell Subpopulationen (CD4/CD8+ T Zellen, Treg, NKT Zellen, γ∆ T Zellen) wird durch adoptiven Zelltransfer in Rag1-/- Tiere analysiert. Darüber hinaus stehen uns sog. DEREG Mäuse zur Verfügung, in denen Treg selektiv ablatiert werden können. Durch den Einsatz von MHC-Klasse-I bzw. MHC-Klasse-II-restringierter, T Zell Rezeptor transgener Mauslinien sowie Mäusen mit defekter Co-Stimulation (CD28-/-, PD1-/-, B7-H1) wollen wir außerdem überprüfen, ob der durch T Zellen verursachte Hirnschaden bei SHT auf einer spezifischen Immunantwort beruht, oder andere Mechanismen (z. B. Störung der Blut-Hirn-Schranke, Inflammation, Glia-Aktivierung) involviert sind. Zur therapeutischen Umsetzung der in den transgenen Tieren gewonnenen Erkenntnisse verwenden wir den Sphingosin-1-Phosphat(S1P)-Rezeptor Agonisten FTY720 als pharmakologischen Inhibitor der T Zell Transmigration. Das vorliegende Vorhaben bietet die Möglichkeit, zentrale, über T Lymphozyten vermittelte, Pathomechanismen bei traumatischen Hirnschädigungen aufzuklären, und könnte so völlig neue Behandlungsstrategien beim SHT aufzeigen, beispielsweise durch eine gezielte Immunmodulation.