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IZKF Projekt A-168

Projekttitel:

Myelinmutationen bei chronisch-progredienter Multipler Sklerose: Therapeutische Relevanz von Entzündungsvorgängen bei primärem neuralen Schaden

Projektleiter:

Dr. Mathias Buttmann

Neurologische Klinik

Prof. Dr. rer. nat. Rudolf Martini

Neurologische Klinik

Laufzeit:

01.05.2012 - 30.06.2015

Abstract:

Chronisch-progrediente Verlaufsformen der Multiplen Sklerose (PMS) zeigen sich trotz histologisch oft ausgeprägter Entzündung im zentralen Nervensystem einer verlaufsmodifizierenden Immuntherapie kaum zugänglich, sodass sie meist zu einer chronischen Behinderung führen. Die PMS stellt somit eine der größten Herausforderungen der MS-Therapieforschung dar. Unklar ist, zu welchen Teilen die Entzündung bei PMS Ursache der Erkrankung bzw. Folge eines primären neuralen Schadens ist und welche pathogenetische Bedeutung sie besitzt. Entsprechend ist auch offen, ob bislang nur ungeeignete Immuntherapeutika getestet wurden oder ob anti-inflammatorische Therapiestrategien bei PMS generell nicht erfolgsversprechend sind. In einem von uns generierten spontanen Mausmodell der PMS, das eine bei einem PMS-Patienten identifizierte, pathogene oligodendrogliale Mutation (PLP1) trägt, soll die Bedeutung der dort beobachteten Entzündungsvorgänge und deren Therapierbarkeit analysiert werden. Hierzu sollen Komponenten des angeborenen und des adaptiven Immunsystems genetisch inaktiviert werden. Weiterhin werden innovative Immunmodulatoren am Mausmodell therapeutisch getestet. Parallel zu den Untersuchungen im Tiermodell soll in einem Kollektiv mehrerer hundert MS-Patienten durch Gensequenzierung nach weiteren PLP1-Exonmutationen gesucht werden, um deren Bedeutung in der Pathogenese der MS zu evaluieren. Die so identifizierten Patienten mit PLP1-Mutationen sollen klinisch und paraklinisch eingehend charakterisiert werden. Unser Projekt untersucht die Pathophysiologie und Therapiemöglichkeiten behandlungsresistenter und zur Behinderung führender Formen entzündlicher Erkrankungen im ZNS; wir gruppieren das Projekt deshalb in den ”Projektbereich A” ein.