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IZKF Projekt A-122

Projekttitel:

Makrophagenfunktion und Axondegeneration bei Erkrankungen des peripheren Nerven: Rolle von Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells (TREM)-2

Projektleiter:

Prof. Dr. Rudolf Martini

Neurologische Klinik

Prof. Dr. Claudia Sommer

Neurologische Klinik

Laufzeit:

01.01.2010 – 31.12.2012

Abstract:

Maus-Mutanten für Myelingene sind wichtige Modelle für Polyneuropathien. In den meisten der von uns untersuchten Myelinmutanten spielen Makrophagen eine wichtige pathogene Rolle. In einigen (demyelinisierenden) Mutanten phagozytieren die Makrophagen das mutante Myelin, während die Axone größtenteils strukturell und funktionell intakt bleiben. In anderen (dysmyelinisierenden) Mutanten phagozytieren die Makrophagen kaum Myelin, sind jedoch sehr wahrscheinlich an der ausgeprägten axonalen Degeneration beteiligt. Wir konnten in ersten Studien zeigen, dass in den demyelinisierenden Modellen der „triggering receptor expressed on myeloid cells (TREM)-2“ in den peripheren Nerven und auf den Makrophagen hochreguliert ist, während in den dysmyelinisierenden Modellen TREM-2 nicht hochreguliert ist, obwohl dort Makrophagen vermehrt auftreten. Für TREM-2 wurde von anderen Gruppen gezeigt, dass die Makrophagenfunktion in eine phagozytierende Richtung gelenkt wird, während proinflammatorische Aktivitäten mit neuro/axonotoxischen Wirkungen eher blockiert werden. Wir wollen deshalb die Hypothese verfolgen, ob in demyelinisierenden Mutanten TREM-2 dafür verantwortlich ist, dass demyelinisierte Axone größtenteils erhalten bleiben. In einem ersten Schritt sollen unsere präliminären Beobachtungen in Myelinmutanten reproduziert und erweitert werden. Weiterhin soll an Biopsiematerial definierter humaner Polyneuropathien untersucht werden, ob – entsprechend unserer Hypothese – ein Zusammenhang zwischen TREM-2-Expression und axonopathischen Veränderungen gefunden werden kann. Als „proof-of-principle“ soll eine TREM-2 knockout-Mutante mit den demyelinisierenden Mutanten verkreuzt und analysiert werden. Wir erwarten von unseren Studien wichtige Erkenntnisse zu Makrophagen-vermittelten axonopathischen Vorgängen in de- und dysmyelinisierenden Erkrankungen des Menschen.