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IZKF Projekt A-102

Projekttitel:

Pathophysiologie der Darmbarriere bei akuten systemischen Entzündungsreaktionen

Projektleiter:

Prof. Dr. Jens Waschke

Institut für Anatomie und Zellbiologie

Dr. Nicolas Schlegel

Chirurgische Klinik I

Laufzeit:

01.01.2010 – 31.12.2011

Abstract:

Eine gestörte Integrität der Darmbarriere kann zur systemischen Kontamination durch im Darm vorhandene Bakterien und Toxine führen. Die dadurch induzierte systemische Entzündungsreaktion trägt maßgeblich zur hohen Sepsismortalität bei. Die Signalmechanismen, die zu einem Zusammenbruch der Darmbarriere führen, sind weitgehend ungeklärt. Daher ist das Ziel des vorliegenden Projekts, die intrazellulären Signalwege, die zum Zusammenbruch der intestinalen epithelialen Barriere bei akuten Entzündungen führen, detailliert zu charakterisieren. Eigene Vorarbeiten zeigen, dass kleine GTPasen der Ras-homologie (Rho)- Familie über Reorganisation des Actin-Zytoskeletts und den an diesem verankerten Junktionsproteine entscheidend an der Regulation der intestinalen epithelialen Barriere beteiligt sind. Es soll im ersten Schritt untersucht werden, ob endogene inflammatorische Stimuli sowie das bakterielle Endotoxin Lipopolysaccharid (LPS) die Aktivität von Rho-GTPasen beeinflussen und ob dies der relevante Signalweg ist, der den Zusammenbruch der Darmbarriere induziert. Bisher vorgeschlagene Mechanismen wie die Freisetzung von NO, die Beteiligung der p38 mitogen-aktivierten Kinase sowie cAMP-Signalwege und deren Zusammenhang mit Regulation der Rho-GTPasen sollen im bereits etablierten in vitro-Modell untersucht werden, um schließlich eine schlüssige Signalkaskade zu identifizieren. Nach Untersuchung dieser Mechanismen in vitro sollen diese an einem neu zu etablierenden in vivo-Modell auf ihre pathophysiologische Relevanz getestet werden. Unser Ziel ist, mit diesen Untersuchungen neue pharmakologische Angriffspunkte zu schaffen, die eine effektive therapeutische Stabilisierung der Darmbarriere bei systemischen Entzündungsreaktionen bewirken und damit zu einer Senkung der Sepsismortalität beitragen könnten.