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IZKF Projekt N-320

Projekttitel:

Anatomische und funktionale Untersuchungen im ZNS von Zebrafischmodellen humaner Aufmerksamkeitsdefizit- /Hyperaktivitätsstörung (ADHS)

Projektleiter:

Prof. Dr. Marcel Romanos

Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie

Dr. rer. nat. Carsten Drepper

Klinik und Poliklinik für Kinder- u. Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie

Dr. rer. nat. Christina Lillesaar

Physiologische Chemie I

Laufzeit:

01.01.2016 - 31.12.2018

Abstract:

In den letzten zwei Jahrzenten wurde eine Vielzahl von genetischen Grundlagen bei psychiatrischen Erkrankungen, wie etwa Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS), Autismus, Angsterkrankungen, Depression, usw., identifiziert. Für die Mehrzahl der identifizierten Genvarianten ist völlig unverstanden, ob und wie diese zur Ausprägung eines spezifischen psychiatrischen Krankheitsbildes beitragen. Innerhalb des letzten Jahres haben wir eine auf Zebrafisch basierte Plattform aufgebaut, mit der sich entsprechende Fragestellungen adressieren lassen. So konnten wir als Ausgangspunkt in unserem Labor die Etablierung eines Morpholino-vermittelten loss-of-function Modells für das ADHS-Kandidatengen LPHN3 reproduzieren und phänotypisch charakterisieren. Es zeigte sich hypothesenkonform eine Hyperaktivität und eine verminderte Tyrosinhydroxylase Expression im Hirn des Zebrafischmodells. Auch konnten wir Untersuchungen zur Toxikologie der ADHS-Kandidatensubstanz Acetaminophen (Paracetamol) mit unserer Zebrafischplattform durchführen. Mit diesem hier beantragten Projekt werden wir die mechanistische Rolle der Top5 ADHS-Kandidatengene untersuchen. Es ist geplant neben der Phänotypisierung von Morpholino-Modellen auch die auf Mutationen basierende CRISPR/Cas9 Technologie anzuwenden. Auch werden wir die Phänotypisierung durch ein Setup für adulte Zebrafische komplettieren und dadurch ein vollständiges Entwicklungsmodell psychiatrischer Erkrankungen schaffen. Durch diese Erweiterung werden wir in die Lage versetzt, auch komplexere Verhaltensweisen (z.B. soziale Interaktionen oder Angstverhalten) in den entsprechenden Modellen zu untersuchen und somit ein besseres Verständnis der höheren Funktionen einzelner Genvarianten zu erhalten. Durch das phänotypische und morphologische Charakterisieren einer Mutation durch die gesamte Ontogenese des Tieres erhoffen wir uns ein besseres Verständnis von der genetischen Ätiopathogenese psychiatrischer Erkrankungen.