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IZKF Projekt N-260

Projekttitel:

Schmerz bei M. Fabry - Untersuchungen der pathophysiologischen Rolle von Entzündungen und Gb3 im Mausmodell

Projektleiter:

PD Dr. Nurcan Üceyler

Neurologische Klinik und Poliklinik

Prof. Dr. Erhard Wischmeyer

Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie

Laufzeit:

01.10.2014 - 31.12.2017

Abstract:

M. Fabry ist eine Multiorganerkrankung aus der Gruppe der X-chromosomal vererbten lysosomalen Speicherkrankheiten, die mit einer Defizienz der α-Galaktosidase A und konsekutiver vermehrter Ablagerung des Sphingolipids Globotriaosylceramid 3 (Gb3) in verschiedenen Organen einhergeht. Brennende Schmerzen an Händen und Füßen, die durch Fieber und körperliche Aktivität auslösbar sind, setzen bereits in der Kindheit ein und sind ein oft verkanntes Erstsymptom. Wir postulieren, dass Gb3 Ablagerungen in Spinalganglienneuronen zu einer gesteigerten Erregbarkeit von Hitze-sensitiven neuronalen TRPV1-Kanälen (transient receptor potential vanilloid 1) führen und dass es zudem zu einer krankheitsbedingt vermehrten systemischen Expression des pro-inflammatorischen Zytokins Tumor Nekrose Faktor-alpha (TNF) unter Entzündungs- und Hitzebedingungen kommt. Unsere Hypothese lautet, dass es bei Fabry Patienten durch Aktivierung dieser sensibilisierten TRPV1-Kanäle und durch TNF Wirkung an Spinalganglienneuronen und an peripheren Nozizeptoren zu einer pathologischen Verstärkung der Erregungsleitung kommt, was im typischen hitze- und entzündungsbedingten Schmerz von Fabry-Patienten mündet. Diese Hypothese möchten wir zum einen am Mausmodell des M. Fabry mittels Verhaltenstests, Immunhistochemie, Genexpressionsanalysen und Patch-clamp Analysen untersuchen. Zum anderen möchten wir in vitro mittels Stimulationsexperimenten an peripheren mononukleären Zellen von Fabry-Patienten überprüfen, ob sich diese durch Hitze- und Entzündungsreize stärker zur TNF Produktion anregen lassen. Unser Projekt schlägt im Bereich der klinischen und experimentellen Neurobiologie eine praxisrelevante Brücke. Das Ziel unserer Forschung ist es Ansätze für eine mechanismenbasierte Behandlung von Fabry Schmerzen zu finden und das grundsätzliche Verständnis der Pathophysiologie von neuropathischen Schmerzen zu erweitern.