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IZKF Projekt E-332

Projekttitel:

Die Rolle der β-Untereinheit des spannungsabhängigen L-Typ Kalziumkanals in der kardialen Hypertrophie

Projektleiter:

Dr. rer. nat. Erick Miranda-Laferte

Physiologisches Institut

Dr. rer. nat. Petra Eder-Negrin

Medizinische Klinik und Poliklinik I

Laufzeit:

01.01.2016 - 31.12.2018

Abstract:

Die kardiale Hypertrophie ist einer der Haupt-Risikofaktoren in der Entstehung der Herzinsuffizienz. Das hypertrophe Remodeling wird gesteuert durch Kalzium (Ca2+)-regulierende Proteine, unter welchen der L-Typ Kalziumkanal (LTCC) eines der wichtigsten ist. Der LTCC ist zusammengesetzt aus der Ca2+-durchlässigen α-Untereinheit Cavα1, sowie den regulatorischen Untereinheiten Cavβ, Cavα2δ and Cavγ. Dabei ist die β-Untereinheit Cavβ am bedeutendsten für die Regulation des Ionenkanals, indem sie biophysikalische Eigenschaften und die Plasmamembran Lokalisation steuert. Kürzlich haben wir und andere Arbeitsgruppen festgestellt, dass Cavβ zelluläre Signalwege beeinflusst, die nicht an die Funktion des LTCC gekoppelt sind. Die Familie der Cavβ Untereinheit besteht aus 4 Isoformen (Cavβ1-β4) mit einer Reihe von Splice-Varianten. Cavβ2 ist dabei die Isoform, welche in murinen Kardiomyozyten exprimiert wird und welche auch im menschlichen Herzen funktionell relevant ist. Es gibt 5 Splice- Varianten (Cavβ2a - β2e), mit unterschiedlicher Zell-Lokalisation und regulatorischer Eigenschaften. Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es zu untersuchen, in welchem Ausmaß Cavβ2 Splice-Varianten den Verlauf der kardialen Hypertrophie beeinflussen. Das kann einerseits über die Steuerung des LTCC, sowie über LTTC-unabhängige Signalwege erfolgen. Zur Erreichung unserer Ziele, sollen Expressionsmuster verschiedener Cavβ2 Splice-Varianten in gesunden und hypertrophen Maus-Herzen untersucht werden. Außerdem soll in Knock-down und Über-Expressions -Studien der Effekt verschiedener Cavβ2 Splice-Varianten auf das hypertrophe Zellwachstum ermittelt werden. Auch planen wir Versuche, die zeigen sollen, welche Mechanismen an zellkern-lokalisiertes Cavβ2 gekoppelt sind.