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IZKF Projekt E-313

Projekttitel:

Mikrovaskuläre Thrombose beim Schädel-Hirn-Trauma: pathophysiologische Rolle und therapeutische Relevanz

Projektleiter:

Prof. Dr. med. Christoph Kleinschnitz

Neurologische Klinik und Poliklinik

Dr. med. Christian Stetter

Neurochirurgische Klinik und Poliklinik 

Laufzeit:

01.01.2016 - 31.12.2018

Abstract:

 

In Anbetracht der stark begrenzten Therapiemöglichkeiten sind innovative Ansätze zur Behandlung Schädel-Hirn- Verletzter dringend erforderlich. Kürzlich wurde gezeigt, dass sich im traumatisch geschädigten Gehirn mikrovaskuläre Thromben bilden, die, ähnlich wie beim ischämischen Schlaganfall, den traumatischen Hirnschaden verstärken. Unsere Vorarbeiten deuten darauf hin, dass eine gezielte Hemmung der plasmatischen Blutgerinnung (über FXII) sowie eine Blockade von Thrombozyten das Outcome nach Schädel-Hirn-Trauma (SHT) positiv beeinflusst. Die Mechanismen der Thrombusbildung nach SHT und die beteiligten gerinnungsphysiologischen Systeme sind jedoch noch weitgehend unbekannt und deren Aufklärung Gegenstand des vorliegenden Projektantrags. Um das klinische Spektrum des SHT bei Patienten möglichst realitätsgetreu abzubilden, werden zwei unterschiedliche Traumamodelle in der Maus verwendet (Weight drop und kortikale Kryoläsion). Zur Untersuchung der Rolle der intrinsischen plasmatischen Blutgerinnung werden FXII- und FXI- defiziente Mäuse mit und ohne Rekonstitution mit humanem FXII bzw. FXI sowie spezifische FXIIa Inhibitoren eingesetzt. Eine Blockade der Thrombozytenfunktion wird durch die Gabe von Antikörpern gegen Glycoprotein(GP)Ibα, GPVI und GPIIb/IIIa erreicht. Readout Parameter sind u.a. das Ausmaß der Thrombose, das funktionelle Outcome sowie die Größe des geschädigten Hirnareals. Zur Visualisierung der Thrombusbildung und der beteiligten Zell-Zell-Interaktionen (Endothel, Neurone) verwenden wir die 2- Photonenmikroskopie am lebenden Tier und die ex vivo Lichtblattmikroskopie, die die Darstellung ganzer Organe auf zellulärer Ebene in 3D erlaubt. Das vorliegende Vorhaben bietet die Möglichkeit, die pathophysiologische Rolle thrombotischer Prozesse nach SHT aufzuklären. Dadurch könnten sich völlig unerwartete neue Behandlungsstrategien beim SHT aufzeigen, beispielsweise durch eine gezielte Antikoagulation.