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IZKF Projekt B-334

Projekttitel:

Untersuchungen zur Aufklärung der molekular-genetischen Resistenz im Ansprechen auf hypomethylierende Therapien und neue Therapieansätze für MDS und AML

Projektleiter:

Prof. Dr. med. Andreas Rosenwald

Pathologisches Institut 

Dr. med. Raoul Tibes

Medizinische Klinik und Poliklinik II

Laufzeit:

01.01.2016 - 31.12.2018

Abstract:

Das Nichtansprechen von Patienten mit Myelodysplastischem Syndrom (MDS) und akuter myeloischer Leukaemie (AML) auf eine Behandlung mit hypomethylierenden Substanzen (HMA), wie 5-Azacitidine oder Decitabine stellt eine grosse therapeutische Herausforderung dar. Molekulare Resistenzmechanismen sind unzureichend erforscht, zudem sind weder praediktive Biomarker noch individualisierte Therapiekonzepte fuer diese Patientenkohorte etabliert. Ziel dieses Antrages ist es, diese Luecke im molekularen Verstaendnis und der Behandlung von fortgeschrittenen MDS/AML Patienten zu schliessen. Geplant ist die systematische, genomische Charakterisierung von naiven und therapieresistenten AML/MDS Patienten die an der Julius-Maximilians Universitaet behandelt wurden. 40 AML/MDS spezifische Gene, die in 75 Patienten der Mayo Clinic mit Versagen auf HMA basierter Therapie assoziiert waren, werden auf Mutationen hin untersucht. Zusaetzlich erfolgen mRNA's und miRNA's Expressionsanalysen. Die Durchfuehrung erfolgt in enger Abstimmung mit dem Pathologischen Institut der Universitaet Wuerzburg (Vorstand Prof. Dr. A. Rosenwald), welches auch die apparativen Voraussetzungen (IonTorrent Personal Genome Machine und NanoString) fuer die vorgeschlagenen Untersuchungen bereitstellt. In meiner Arbeitsgruppe wurden isogene 5- Azacitidine resistente Zelllinien generiert und umfangreich genetisch charakterisiert (Whole Exome sequencing, RNAseq, miRNAseq, sowie global methylation analysis (Illumina Infinium). Potentielle molekulare Targets, mit differentieller Exprimierung bzw Splicing im HMA refraktaeren Patienten, konnten identifiziert werden, einschliesslich eines tumor suppressor Gens, welches den MAPK pathway negativ reguliert. Weiter wurde ein 6-miRNA Profil zur prediktiven Unterscheidung von HMA sensitiven und refraktaeren Zellen etabliert. Zudem konnten wir 6 in der HMA Refraktaeritaet pharmakologisch aktive Substanzen mittels 2200 compound drug repurposing screens identifizieren, welche validiert werden und moegliche therapeutische Optionen fuer HMA refraktaere AML/MDS Patienten darstellen koennen.