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IZKF-Projekt B-314

Projekttitel:

Funktionelle und biochemische Charakterisierung komplementärer HemiBodies

Projektleiter:

Dr. med. Thomas Bumm

Medizinische Klinik und Poliklinik II

Dr. rer. nat. Hannes Neuweiler

Lehrstuhl für Biotechnologie und Biophysik

Laufzeit:

01.01.2016 - 31.12.2018

Abstract:

Immuntherapeutisch geeignete Ziel-Antigene, die einen Tumor eindeutig von gesundem Gewebe unterscheiden, existieren nicht. Alle heute in der Klinik eingesetzten Antikörper binden daher Differenzierungsmarker, die sowohl auf Tumorzellen als auch auf gesundem Gewebe gefunden werden, was im Rahmen einer gerichteten Immuntherapie regelmäßig zu schweren Nebenwirkungen führt. Um die Spezifität Antikörper-basierter Krebstherapien zu erweitern, gelang uns die Entwicklung einer kombinatorische Immuntherapie, die bei höchster Effizienz nicht ein singuläres Tumor-Antigen, sondern vielmehr eine aberrante Antigensignatur als Ziel adressiert, die eindeutig den malignen Phänotyp definiert. Dies wird, in Analogie zum bekannten „two-hybrid-system", über bi-molekulare Antikörperkonstrukte realisiert, wobei jedes einzelne dieser Konstrukte aus einem Antigen-spezifischen Antikörperfragment (scFV) besteht, an das die variable Domäne entweder der leichten (VL) oder der schweren (VH) Kette eines T-Zell-aktivierenden anti-CD3 Antikörpers fusioniert wurde. Binden diese beiden Hälften gleichzeitig an die entsprechenden Antigene einer Zielzelle, so hetero- dimerisieren die VL- und VH- Domänen und rekonstituieren so eine funktionelle anti-CD3 Bindungsdomäne. Dieser bimolekulare Komplex aktiviert CD3 positive T-Lymphozyten im nanomolaren Bereich zur selektiven Lyse exklusiv der Zielpopulation. Gesunde Zellen, die nur eines der beiden Antigene tragen, bleiben von dem T-Zell-Angriff verschont. Durch die kombinatorische Immuntherapie wird gesundes Gewebe geschont, Nebenwirkungen reduziert und Tumorentitäten, die bisher als nicht „druggable" galten, können nunmehr adressiert werden. Ziel des beantragten Projekts ist es, das aktuelle Format der Konstrukte im Hinblick auf die klinische Anwendung zu optimieren. Durch die Einfügung von Peptid-Sequenzen mit günstigen pharmakokinetischen und –dynamischen Eigenschaften soll so eine Lead-Substanz für den Einsatz in der Klinik entwickelt werden.