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IZKF Projekt B-281

Projekttitel:

Alterationen im Signalweg G-Protein-gekoppelter Rezeptoren in endokrinen Tumoren

Projektleiter:

Dr. Davide Calebiro

Institut für Pharmakologie und Toxikologie

Prof. Dr. med. Martin Fassnacht

Medizinische Klinik und Poliklinik I

Laufzeit:

01.07.2014 - 30.06.2017

Abstract:

Endokrine Tumore sind durch eine vermehrte Morbidität und Mortalität charakterisiert, die durch den Hormonexzess bzw. bei malignen Tumoren durch Metastasen bedingt sind. Außer einer Operation sind die Behandlungsoptionen meist begrenzt. Endokrine Zellen sind in der Regel unter strikter Kontrolle anderer Hormone, die oft über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) wirken. Mutationen im GPCR Signalwegen sind an der Pathogenese einiger endokriner Tumoren beteiligt sind. Allerdings sind die molekularen Mechanismen, die für den autonomen Hormonexess und das unkontrollierte Wachstum verantwortlich sind, in der Mehrzahl der Tumoren unbekannt. Wir haben aktuell mittels Exom-Sequenzierung an 10 Cortisol-produzierenden Nebennieren-Adenomen zwei Mutationen in einer Untereinheit der Protein-Kinase A (PKA) identifiziert, die wahrscheinlich kausal für die autonome Cortisolsekretion und Zellproliferation sind. In dem hier vorgeschlagenen Arbeitsprogramm wollen wir nach Mutationen dieses Gens und Expressionsveränderungen den PKA Untereinheiten in einer größeren Serie an Tumoren screenen (u.a. Nebennierenkarzinom, Schilddrüsen- u. Hypophysenadenome). Zusätzlich planen wir durch eine Kombination aus biochemischen Assays mit aufgereinigtem Protein und modernen optischen Methoden in lebenden Zellen die funktionelle Bedeutung der neu identifizierten Mutationen zu charakterisieren. Ergänzt werden diese Untersuchungen durch die Herstellung einer Mutante der Nebennieren-Karzinom-Zellinie H295, die die neue PKA Mutation trägt, um im Detail die molekularen und biochemische Konsequenzen in Nebennierenzellen aufzuklären. Wir erwarten, dass diese Untersuchungen der Ausgangspunkt für weitere Drittmittelanträge sind, die weitere Erkenntnisse in die Pathogenese von Nebennierentumoren und anderen endokrinen Tumoren liefern. Die Aufklärung des genauen Wirkmechanismus der PKA Mutation könnte die Basis für die Entwicklung neuer pharmakologischer Therapieansätze in Zukunft darstellen.