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IZKF Projekt E-298

Projekttitel:

Therapeutische Modulation von regulatorischen T-Zellen in Minipigs zur Verbesserung von Wundheilung und Überleben nach Myokardinfarkt

Projektleiter:

PD Dr. med. Niklas Beyersdorf

Institut für Virologie und Immunbiologie 

Dr. med. Anna Frey

Medizinische Klinik und Poliklinik I

PD Dr. med. Thomas Kerkau

Institut für Virologie und Immunbiologie

Laufzeit:

01.01.2016 - 31.12.2018

Abstract:

Der Herzinfarkt stellt noch immer eine der häufigsten Todesursachen in der westlichen Welt dar. Während schon lange bekannt ist, dass die angeborene Immunität die Wundheilung nach dem Infarkt stark beeinflusst, konnte erst vor kurzem gezeigt werden, dass dies für die erworbene Immunität ebenfalls zutrifft.Wir konnten unlängst zeigen, dass sogenannte CD4+ Foxp3+ regulatorische T-Zellen (Treg-Zellen) nach experimenteller Induktion eines Myokardinfarkts (MI) in Mäusen aktiviert werden und den klinischen Verlauf günstig beeinflussen. Darüber hinaus gelang es uns, durch gezielte Stimulation von Treg-Zellen mit einem superagonistischen monoklonalen anti-CD28 Antikörper (CD28-SA) das Überleben der Mäuse nach Infarkt deutlich zu verbessern. Von diesen sehr ermutigenden Ergebnissen im Mausmodell ausgehend möchten wir nun im Minipig-Modell testen, ob sich eine therapeutische Aktivierung von Treg- Zellen ebenfalls günstig auf den Krankheitsverlauf nach MI auswirkt. Wir wollen daher in einem ersten Schritt im Minipig die Treg-Zellen mit einem CD28-SA in vivo expandieren. Da keiner der vorhandenen CD28-SA (Ratte, Human, Maus) eine Kreuzreaktivität mit dem CD28-Molekül des Minipigs aufwies, werden wir zunächst anti-pig CD28 (pCD28) monoklonale Antikörper (mAk), einschließlich CD28-SA, generieren. Anschließend werden wir die ko-stimulatorische und superagonistische Potenz der so gewonnenen anti-pCD28 mAk in zellulären Assays in vitro testen. Um erste in vivo Daten zu erhalten, werden wir gesunde Minipigs mit CD28-SA behandeln und die Auswirkungen der CD28-SA-Gabe auf das Immunsystem, sowie auf die Herzfunktion (Echokardiographie) und Intaktheit des Herzgewebes (Histologie, molekulare Marker) detailliert untersuchen. Die Ergebnisse des hier beantragten Projekts werden einen entscheidenden Beitrag zur weiteren Entwicklung einer Treg-Zell-basierten Therapie für Patienten nach MI leisten.