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IZKF Projekt B-323

Projekttitel:

Die Bedeutung neuer und etablierter Treibermutationen für Malignität und intratumorale Heterogenität im Melanom

Projektleiter:

PD Dr. rer. nat Svenja Meierjohann

Physiologische Chemie I

Dr. rer. nat. David Schrama

Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie

Laufzeit:

01.01.2016 - 31.12.2018

Abstract:

Die immer effizienter und kostengünstiger werdenden Sequenzierungstechniken stellen einen wichtigen Schritt zu einer personalisierten Therapie von Tumorpatienten dar. Ohne die Bedeutung der Mutationen zu kennen, wird jedoch selbst die Information über die gesamten genetischen Veränderungen eines Tumors selten zu einer effizienten maßgeschneiderten Therapie führen. Dies gilt insbesondere dann, wenn in einem Tumor sehr viele Mutationen vorliegen. Das maligne Melanom gehört zu den Tumoren mit der höchsten somatischen Mutationsfrequenz, und eine Vielzahl von genomischen Veränderungen wurde hier bereits identifiziert. Bedeutung und potentielle tumorigene Funktionen der betroffenen Mutationen sind jedoch zumeist unbekannt. Im beantragten Projekt wollen wir daher sorgfältig ausgewählte Melanom-relevante Mutationen hinsichtlich ihres malignen Potentials charakterisieren. Im Speziellen soll dabei deren Rolle als Onkogen bzw. Tumorsuppressor, die Fähigkeit, kritische Signalwege zu beeinflussen, der Einfluss auf die Migration und Invasion sowie auf die Sensitivität gegenüber klinisch relevanten Inhibitoren analysiert werden. Im Rahmen eines next generation sequencing (NGS)-Projekts generierte Melanomzellen werden es uns ermöglichen, den Einfluss von Mutationen in genau dem genetischen Kontext, in dem sie gefunden werden, zu untersuchen. Die hohe Mutationsrate trägt zu der bekannten starken intratumoralen Heterogenität im Melanom bei. Basierend auf der NGS-Analyse und unter Verwendung der dazugehörigen Melanomzellen werden wir die Auswirkungen dieser Heterogenität analysieren können. Dabei soll geklärt werden, wie sich die Subpopulationen relativ zueinander entwickeln, und ob und ab welcher initialen Häufigkeit im Tumor sie das Therapieansprechen beeinflussen können. Die Analysen der beiden Aspekte des beantragten Projektes sollten zu einem besseren Verständnis von Biologie und Therapierbarkeit des Melanoms und damit zu verbesserten Behandlungsstrategien führen.