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IZKF-Projekt A-303

Projekttitel:

Die Rolle des Immunsystems in der Pathogenese des Morbus Parkinson

Projektleiter:

PD Dr. Chi Wang Ip

Neurologische Klinik und Poliklinik 

Prof. Dr. rer. nat. Manfred Lutz

Institut für Virologie und Immunbiologie

Laufzeit:

01.01.2016 - 31.12.2018

Abstract:

M. Parkinson ist eine neurodegenerative Erkrankung bei deren Pathogenese sich zunehmend Hinweise auf eine Beteiligung des Immunsystems verdichten. Wir generierten ein neues Parkinson Mausmodell durch Injektion eines viralen Vektors in die Substantia nigra (SN), die zu einer Überexpression der A53T Variante des Alpha-Synukleins (α- Syn) führt. In der Pathogenese des M. Parkinson nimmt α-Syn eine Schlüsselfunktion ein, da die A53T Mutation im α- Syn-Gen auch bei hereditären Parkinson Erkrankungen des Menschen gefunden wurde. In unserem neuen Mausmodell zeigen sich bessere histopathologische und klinische Übereinstimmungen als bei älteren Modellen. Es fand sich zudem eine ausgedehnte Expression von α-Syn in der SN und eine Reduktion der dopaminergen Neurone. Dieses neue Parkinson Modell ist somit histopathologisch und neurochemisch der menschlichen Erkrankung sehr ähnlich. In unseren Vorarbeiten konnten wir zudem Infiltrate von CD4+ und CD8+ T-Lymphozyten in der SN nachweisen, die auf eine Rolle des Immunsystems hindeuten. Ziel dieses Projektes ist es im Mausmodell die relevanten Komponenten des Immunsystems und die α-Syn-Antigenität nachzuweisen. Zunächst sollen infiltrierende Immun-Zellpopulationen histologisch und mittels FACS auf Subtypen und Aktivierungszustände näher analysiert werden. Pro- und anti-inflammatorische Mediatoren und gegen α-Syn gerichtete Antikörper werden über ELISA nachgewiesen. Weiterführende funktionelle Untersuchungen sind in genetisch modifizierten Mauslinien in Kombination mit der Durchführung von adoptiven Transfers von verschiedenen Lymphozytenpopulationen in immundefiziente RAG-1-/- Mäuse nach Injektion von A53T α-Syn geplant. Verhaltenstestungen, sowie histologische und immunologische Untersuchungen werden uns Aufschluss über die Immun-Pathogenese geben. Als translationales Ziel wird Blut von Patienten mit M. Parkinson auf humorale und zelluläre Bestandteile untersucht und α -Syn Antikörper Titer mit der Krankheitsschwere verglichen.