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IZKF-Projekt Z-3/61

Projekttitel:

Untersuchung der präsynaptischen Funktion und Transmission der DYT1-TOR1A Dystonie mit Hilfe von dopaminergen Neuronen aus patientenspezifischen reprogrammierten Fibroblasten.

Projektleiter:

Dr. Lorenz Müller

Neurologische Klinik und Poliklinik

Wissenschaftlicher Mentor

Prof. Dr. Manfred Heckmann

Lehrstuhl für Neurophysiologie

Gastgebende Abteilung / Institut

Neurologische Klinik und Poliklinik

Laufzeit:

01.10.2016 - 30.09.2017

Abstract:

Dystonien sind die dritthäufigste, jedoch auch eine sehr heterogene Gruppe von Bewegungsstörungen, die mit wiederholten unwillkürlichen, manchmal bizarren Muskelkontraktionen einhergehen und damit zu schweren Beeinträchtigungen der teils noch sehr jungen Erkrankten führen.  Innerhalb dieser Gruppe gibt es einige monogenetische Formen mit juvenilem Beginn, wobei die autosomal dominant vererbte generalisierte DYT1-TOR1A-Dystonie (im Folgenden DYT1 genannt) die häufigste ist. Sie wird durch eine drei Basenpaar Deletion (GAG) im Torsin 1A Gen (Chromosom 9) hervorgerufen und gehört zu den isolierten Dystonien, d.h. mit dystonen Bewegungen als einziges Symptom (außer Tremor). Zudem ist sie ohne histopathologische Zeichen einer neuronalen Degeneration. Torsin 1A, welches zur Familie der AAA+ ATPasen gehört und sich intrazellulär vorwiegend am Endoplasmatischen Retikulum und an der Kernhülle befindet, wird besonders stark in den Zellen der Substantia nigra Pars compacta exprimiert. Die Funktionen sind Gegenstand aktueller Forschung, wobei eine Beteiligung am axonalen Transport und an der Integration präsynaptischer Proteine sowie am dopaminergen Metabolismus aufgezeigt wurde. In Tiermodellen der DYT1-Dystonie ist die Datenlage uneinheitlich. Es wurden Störungen in der Dopamin-Transmission sowie präsynaptischer Proteine berichtet, wobei es jedoch bis heute nicht gelang einen dystonen Phänotyp zu erzeugen. Somit möchten wir einen neuen Ansatz über die Generierung von induzierten pluripotenten Stammzellen wählen. In diesem Projekt soll mit Hilfe von dopaminergen Neuronen aus reprogrammierten Fibroblasten von DYT1 Patienten untersucht werden, welche Auswirkungen die Mutation des Torsin 1A Genes auf die präsynaptischen Proteine und die Ausschüttung von Dopamin hat. Hierzu werden elektrophysiologische Methoden und vor allem die hochauflösende Mikroskopie dSTORM angewendet, um die Strukturen zu lokalisieren und charakterisieren zu können.