Deutsch
English
Русский

IZKF-Projekt Z-3/4

Projekttitel:

Mechanismen neuronaler Degeneration nach T Zell-vermittelter Ologodendrozytenentschädigung: Bedeutung glutamaterger Exzitotoxizität

Projektleiter:

Dr. Nico Melzer

Neurologische Klinik

Laufzeit:

01.04.2008 - 31.03.2010

Abstract:

Im Verlauf der neuroinflammatorischen Prozesse kommt es bei der Multiplen Sklerose (MS) im zentralen Nervensystem (ZNS) neben der entzündlichen Demyelinisierung zu einer frühen, progredient verlaufenden neuronalen Degeneration, die zu dauerhaften neurologischen Ausfallserscheinungen führt. Gängige pathogenetische Konzepte nehmen an, dass der MS eine fehlgeleitete Immunantwort gegen von Oligodendrozyten gebildete Myelinscheiden zugrunde liegt.

Ziel des vorliegenden Antrages ist es, pathophysiologische Mechanismen neuronaler Schädigung bei primär Oligodendrozyten-gerichtetern T-Zell-Antworten zu verstehen und darauf aufbauend potentielle Zielmoleküle für eine pharmakologische Intervention zu identifizieren.

Als paradigmatisches Modellsystem zur Direktion einer zytotoxischen CD8+ T-Zell-vermittelten Autoimmunreaktion gegen Oligodendrozyten verwenden wir die OVA-ODC Maus, die transgen das gut charakterisierte Antigen Ovalbumin in Oligodendrozyten exprimiert (Cao et al., 2006). T-Zell-Rezeptor-transgene, gegen Ovalbumin gerichtete CD8+ T Zellen (OT I; (Kurts et al., 1996) werden hierbei adoptiv in akute Hirnschnitte sowie in organotypische Langzeit-Hirnschnittkulturen transferiert. Als pathophysiologisches Modellsystem einer CD4+ T-Zell-vermittelten Autoimmunreaktion gegen Oligodendrozyten werden akute Hirnschnitte und organotypische Hirnschnittkulturen aus Wildtyp-C57Bl/6 Mäusen verwendet und mit Myelin-Oligodendrocyte-Glycoprotein (MOG)-spezifischen CD4+ T Zellen (2D2 MOG-TCR transgene Maus; (Bettelli et al., 2003)) inkubiert. Der adoptive Transfer der Effektorzellen erfolgt dabei in beiden Systemen jeweils entweder isoliert oder in Anwesenheit von Makrophagen.

Neben kinetischen Untersuchungen zum neuronalen Zelltod werden in beiden Systemen auch die Mechanismen der Zellschädigung, insbesondere die Bedeutung der Glutamat-vermittelten Exzitotoxizität, untersucht. Über diesen Ansatz soll ein tieferes pathophysiologisches Verständnis der Beteiligung einzelner Immunzelltypen und deren Effektor-Mechanismen an der neuronalen Degeneration bei der Läsionspathogenese der MS erreicht werden.