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IZKF-Projekt Z-3/24

Projekttitel:

Generierung von neuronalen Zelllinien aus Fibroblasten zur funktionellen Charakterisierung von Risikogenvarianten

Projektleiter:

Dr. Sarah Kittel-Schneider

Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie

Wissenschaftlicher Mentor

Prof. Dr. Andreas Reif

Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie

Gastgebende Abteilung / Institut

Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie

Laufzeit:

01.01.2013 - 31.12.2014

Abstract:

Die bipolare affektive Störung (Bip; syn. manisch-depressive Erkrankung) betrifft ca. ein Prozent der erwachsenen Bevölkerung und geht mit erheblichem individuellen Leiden einher; sie liegt auf Platz 4 der DALY-Beeinträchtigungsliste der WHO in der Altergruppe 15 - 45 Jahre. Die bipolare Störung ist eine phasische Erkrankung und stellt sich bei den Betroffenen häufig sehr unterschiedlich dar, was Verlauf, Prognose und Ansprechen auf medikamentöse Therapien angeht. Mit einer Heritabilität von ca. 80% ist die bipolare Störung diejenige psychische Erkrankung mit der stärksten genetischen Grundlage. In den letzten Jahren wurden viele Risikogene beschrieben, allerdings tragen diese - wie für komplexe Erkrankungen üblich - jeweils nur einen kleinen Teil zum Erkrankungsrisiko bei. Eine relevante Differentialdiagnose und zudem häufige Komorbidität ist das Aufmerksamkeits-/Hyperaktivitätssyndrom des Erwachsenenalters (aADHS). ADHS hat ebenfalls eine hohe Heritabilität (ca. 70%), die nur unzureichend aufgeklärt ist. Die funktionelle Charakterisierung von Risikogenen ist im Hinblick auf Entwicklung von neuen Therapiestrategien und Biomarken zur Diagnosesicherung und Prädiktion im Sinne einer personalisierten Medizin hoch relevant. In eigenen Vorarbeiten wurden DIRAS2 und DGKH als gemeinsame Risikogene für die bipolare Störung und aADHS und TSPAN8 als Risikogen für die bipolare Störung identifiziert. In diesen Genen wurden häufige Einzelbasenpolymorphismen mit der Störung assoziiert gefunden. Um die entsprechenden Genprodukte weiter zu charakterisieren, ist in dem vorliegenden Projekt geplant, Fibroblasten-Zellkulturen von bipolaren Patienten, adulten ADHS Patienten und gesunden Kontrollen in induzierte pluripotente Stammzellen umzuprogrammieren und diese dann in neuronale Zellen zu differenzieren, womit ein Zellmodell zur Analyse der funktionellen Konsequenzen genetischer Varianten zur Verfügung steht. Hierzu sollen Zellen von Risikovariantenträgern vs. Nicht-Trägern sowohl von Patienten als auch Kontrollen generiert werden. Darauf folgend wird das neuronale Transkriptom mittels Microarrays und nachfolgender qRT PCR untersucht. Nach erfolgreicher Re-Programmierung soll das Projekt in eine externe Finanzierung mit dem Ziel weiterer zellbiologischer Untersuchungen überführt werden.