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IZKF-Projekt Z-3/19

Projekttitel:

Einfluss von IP3 auf mitochondriales Ca2+ und Zellmetabolismus in gesunden und kranken Herzmuskelzellen von Maus und Mensch.

Projektleiter:

Dr. med. Lea Seidlmayer

Medizinische Klinik und Poliklinik I

Wissenschaftlicher Mentor

Prof. Dr. med. Oliver Ritter

Medizinische Klinik und Poliklinik I / Kardiologie

Gastgebende Abteilung / Institut

Orthopädische Klinik König-Ludwig-Haus

Laufzeit:

01.01.2013 - 31.12.2014

Abstract:

Einleitung: Kalzium (Ca2+) ist ein wichtiger Botenstoff, dessen Konzentration in Mitochondrien u.a. Zellmetabolismus und Zelltod reguliert. Für die Kontraktion des Kardiomyozyten ist die globale Freisetzung großer Kalziummengen notwendig. Daher stellt sich die Frage, wie der Kardiomyozyt die Ca2+-Konzentration in Mitochondrien gezielt beeinflussen kann. In nichterregbaren Zellen wurde die Existenz von Ca2+-Mikrodomänen nachgewiesen. In diesen engen Kontaktstellen von Mitochondrien und SR kann der Botenstoff IP3 die Ca2+-Konzentration in Mitochondrien über die Ca2+-Freisetzung aus dem SR beeinflussen. Das Projekt soll mit Hilfe der konfokalen Mikroskopie bearbeitet werden.

Hypothese: Auch in erregbaren Zellen gibt es Ca2+-Mikrodomänen in denen durch IP3 freigesetztes Ca2+ von angrenzenden Mitochondrien aufgenommen wird. Dies führt über mitochondriale Depolarisation und eine erhöhte ROS Produktion zum Ausfall der ATP Produktion und der oxidativen Schädigung benachbarter Strukturen wie z.B. angrenzender Ryanodinrezeptoren (RyRs). Die Oxidation führt zu einer erhöhten Öffnungswahrscheinlichkeit der RyRs und so zu Arrhythmien.

Bedeutung: Die Ergebnisse eröffnen neues Wissen über die Entstehung kardialer Erkrankungen und stellen die Grundlage für die Entwicklung neuartiger Behandlungsstrategien dar.

Projektumfeld: Zusammen mit den AGs Ritter und Eder-Negrin stellt dieses Projekt eine wertvolle Ergänzung zur Verbundthematik der Erforschung der Ca2+ Regulation in Mikrodomänen dar. Die Antragstellerin wechselte nach Abschluss von Studium und Promotion in Göttingen für ihre Postdoc-Zeit nach Chicago (USA). In beiden AGs war sie mit der Grundlagenforschung auf dem Gebiet der Ca2+-Regulation in zellulären Mikrodomänen beschäftigt. In Würzburg soll in einer zunächst einjährigen Freistellung das beschriebene Projekt und seine Methoden in der AG Ritter etabliert werden. Danach strebt sie die medizinische Ausbildung zur Kardiologin mit begleitender Habilitation an. Herr Prof. Ritter verfügt über viele Jahre Erfahrung in der Erforschung von Ca2+ in der Mikrodomäne des Zellkerns sowie von ROS. Zahlreiche Publikationen auf diesem Gebiet beweisen seine große fachliche Kompetenz.