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IZKF-Projekt Z-3/12

Projekttitel:

Signaltransduktion und Interaktionspartner von Latrophilinrezeptoren

Projektleiter:

Dr. Tobias Langenhan

Physiologisches Institut

Wissenschaftlicher Mentor

Prof. Dr. Manfred Heckmann

Physiologisches Institut

Gastgebende Abteilung / Institut

Physiologisches Institut

Laufzeit:

28.08.2010 - 27.08.2012

Abstract:

Suprazelluläre Polarität ist ein biologisches Phänomen, welches grundlegend für die Bildung und Aufrechterhaltung physiologischer Gewebearchitektur ist. Bislang sind nur wenige molekulare Aktoren identifiziert worden, die die Ausbildung von Gewebepolarität vermitteln; Mutationen in Gewebepolaritätsgenen verursachen starke pathologische Korrelate im Menschen und sind beteiligt an der Pathogenese von Entwicklungsdefekten und Neoplasien. Das genaue Verständis der molekularen Vorgänge, die an der Genese von Gewebepolarität beteiligt sind, kann somit wichtige Erkenntnisse für die Entstehung von Entwicklungsstörungen sowie neoplastischer Veränderungen beisteuern. Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Charakterisierung des G-Protein-gekoppelten Rezeptors (GPCR) Latrophilin, eines neu beschriebenen Vermittlers von Gewebepolarität, dessen Haplovarianten mit dem Auftreten des Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivität-Syndroms (ADHS), einer der häufigsten psychiatrischen Erkrankungen, assoziiert sind. GPCRs bilden aufgrund ihrer strategischen Stellung während interzellulärer Kommunikationsvorgänge sowie ihrer hervorragenden pharmakologischen Eigenschaften („Druggability“) die primäre Zielmolekülklasse für Pharmakotherapeutika, so dass bei besserem Verständnis der Latrophilinfunktion zukünftig ein alternatives Angriffsziel für die Pharmakointervention bei ADHS zur Verfügung stehen könnte.
Im vorliegenden Projekt soll der zellbiologische Einfluss von Latrophilin in Primaten- und murinen Zelllinien untersucht werden und direkte Interaktoren der humanen Rezeptorhomologe mit Hilfe eines Yeast-two-Hybrid-Ansatzes gefunden werden. Ausserdem sollen im Tiermodell des Fadenwurms C. elegans Effekte auf zytoskelettale Markerproteine in Latrophilinmutanten im Zusammenhang mit Januskinasen und GTPasen beschrieben werden. Diese Ansätze sollen zum Verständnis der molekularen Wirkungsweise von Latrophilinrezeptoren beitragen.
In Voruntersuchungen konnte erstmals die Bedeutung der Latrophilinfunktion auf die Ausbildung von Gewebepolarität in Tieren am Modell des Fadenwurms C. elegans gezeigt werden. Die Latrophilin-1-assoziierten Defekte in Nullmutanten konnten durch genetische Interaktionen mit Mutationen im Wnt/Frizzled-Signaltransduktionsweg verstärkt werden, was auf eine Kooperation zwischen Frizzled- und Latrophilinsignalen bei der Ausbildung von Gewebepolarität hinweist. In strukturbiologischen und biochemischen Studien wurden in den Vorarbeiten Proteindomänen von Latrophilinrezeptoren aus C. elegans und der Maus als potenzielle Bindungsbereiche für die noch unbekannten Liganden der Rezeptorfamilie definiert. Diese Domänen sind evolutionär von wirbellosen Tieren bis zum Menschen stark konserviert.
Ziel der hier vorgeschlagenen Untersuchungen ist die Aufklärung der Wirkungsweise von Latrophilinrezeptoren bei der Ausbildung von Gewebepolarität, und die Bestimmung intrazellulärer Interaktoren und des Liganden, der die Latrophilin-vermittelte Signaltransduktion auslöst.