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IZKF Projekt A-267

Projekttitel:

Bedeutung von Nukleotidduplikationen der hypervariablen Region des G-Proteins für die  Pathogenese und Epidemiologie des Respiratorischen Synzytialvirus

Projektleiter:

Dr. Christine Krempl

Institut für Virologie und Immunbiologie - Virologie

Prof. Dr. Johannes Liese

Kinderklinik und Polikklinik 

Dr. Benedikt Weißbrich

Institut für Virologie und Immunbiologie - Virologie

Laufzeit:

01.04.2014 - 31.03.2017

Abstract:

Das Membranglykoprotein G ist ein bedeutender, in seiner Sequenz wenig konservierter Virulenzfaktor für Pneumoviren wie das Respiratorische Synzytialvirus (RSV) in vivo. Zum einen ist es eines der Hauptantigene für die Induktion protektiver Antikörper, zum anderen wird ihm eine immunmodulatorische und immunevasive Funktion zugeschrieben. Aufgrund der hohen Variabilität werden RSV-Genotypen durch G definiert. Insgesamt ist die Funktion des G-Proteins für die Pathogenese und Epidemiologie allerdings nur fragmentarisch verstanden. In der letzten RSV-Saison beobachteten wir und andere Gruppen das Auftreten einer neuen RSV A –Variante (ON1), die sich durch eine Duplikation von 72 Nukleotiden in einer der hypervariablen Regionen von G auszeichnet. Diese Variante dominiert nun in der aktuellen RSV-Saison über den bisher zirkulierenden RSV A Genotyp. Vorläufige Vergleiche klinischer Daten deuten auf einen höheren Schweregrad der RSV A ON1 bedingten Infektion hin. Insgesamt deuten bisherige epidemiologische Daten auf positiv-selektive Veränderungen der Eigenschaften und damit einen „Evolutionssprung“ hin. Um diese Funktionsanpassung zu untersuchen sollen in diesem Projektvorschlag zwei parallele Ansätze verfolgt werden. I) In einem klinisch-diagnostischen Ansatz sollen bestehende Hinweise auf eine erhöhte Pathogenität, sowie die aktuell stattfindende evolutionär-epidemiologische Entwicklung des neu identifizierten RSV ON1 unter Verwendung bereits etablierter Strukuren über drei Jahre verfolgt und analysiert werden. II) Parallel sollen in einem experimentellen Ansatz durch Generierung rekombinanter Pneumoviren die Bedeutung dieser Duplikation für die Virusvermehrung, Immunmodulation und Immunevasion in zwei Modellsystemen, humanem Gewebe und Maus, untersucht werden.

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