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IZKF-Projekt Z-3/9

Projekttitel:

Charakterisierung von Genregulation und Mineralisierungsprozessen im in vitro Modell der Alkalischen Phosphatase Defizienz

Projektleiter:

Dr. med. Christine Elisabeth Beck

Kinderklinik und Poliklinik der Universität Würzburg

Wissenschaftlicher Mentor

Prof. Franz Jakob

Orthopädisches Zentrum für Muskoskelettale Forschung

Orthopädische Klink König-Ludwig Haus

Gastgebende Abteilung / Institut

Orthopädisches Zentrum für Muskoskelettale Forschung

Orthopädische Klink König-Ludwig Haus

Laufzeit:

01.08.2010 - 31.08.2012

Abstract:

Einleitung: Die Hypophosphatasie (HPP) ist eine seltene Erkrankung des Knochen- und Mineralstoffwechsels mit verminderter Aktivität der Gewebe-unspezifischen Alkalischen Phosphatase (TNSAP). Sie ist insbesondere charakterisiert durch eine generelle Störung der Knochenmineralisation, aber auch zahlreiche weitere Symptome wie Störungen der Nierenfunktion und des zentralen Nervensystems. Die exakte Funktion der TNSAP in der Zelle bzw. ihre Rolle im Knochen- und Mineralstoffwechsel ist letztlich bis heute nicht vollständig geklärt. Therapeutisch stehen derzeit für die Patienten symptomatische Maßnahmen im Vordergrund. Eine Therapie mit einem rekombinanten knochenaffinen Enzympräparat ist in klinischer Phase I Prüfung
Hypothese: Wir postulieren, dass die TNSAP-Defizienz einerseits die Hauptursache des Knochenphänotyps / der Knochenpathologie ist, andererseits aber auch zur Pathologie in anderen bei der HPP betroffenen Organen beiträgt. Weiterhin hat sie nachgeschaltete sekundäre molekulare Konsequenzen, die zur komplexen Pathophysiologie beisteuern und daher zusätzlich mögliche therapeutische Angriffspunkte zur supportiven Therapie bieten können.
Ziele/Darstellung der geplanten Arbeiten: Wesentliches Ziel der Antragsteller ist die Identifizierung und Charakterisierung von Änderungen des Genexpressionsmusters nach lentiviralem TNSAP-Knockdown in vitro und das Finden möglicher therapeutischer Targets im Phosphatstoffwechsel mit Hilfe genomweiter Mikro-Array Analysen. Das differentielle Genexpressionsmuster nach TNSAP-Knockdown in Stammzellen wird derzeit erstellt, weitere Analysen entlang der osteogenen Differenzierung bis hin zum Prä-Osteozyten sind wesentlicher Bestandteil dieses Projektes. Analoge Experimente können dann in humanen Nieren- und Nervenzellen durchgeführt werden. Die zu erwartenden vielversprechenden Ergebnisse sollten es dann erlauben, einen erfolgreichen externen Drittmittelantrag zur Fortsetzung des Projektes zu stellen.